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Alexander Litvinenko - Poloniumattacke - Ciprofloxacin

spacerat
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Alexander Litvinenko - Poloniumattacke - Ciprofloxacin

Beitragvon spacerat » 5. Okt 2017, 10:31

Alexander Litvinenko tauchte nach der Poloniumattacke wegen Bauchschmerzen ein Londoner Klinikum auf - Interessant : die Ärzte gaben ihm Ciprofloxacin.

http://www.thelancet.com/pdfs/journals/ ... 40-6736(16)00144-6.pdf
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spacerat
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Re: Alexander Litvinenko - Poloniumattacke - Ciprofloxacin

Beitragvon spacerat » 6. Okt 2017, 18:53

- bearbeitet

spacerat
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Re: Alexander Litvinenko - Poloniumattacke - Ciprofloxacin

Beitragvon spacerat » 11. Okt 2017, 22:10

Die Autoren der o. g. Studie führen den Tod von Alexander Litvinenko auf multiple Organschäden durch den Alphastrahler Polonium zurück.

Grundsätzlich wird eine gewöhnliche Exposition gegenüber Alphastrahlern wie z. B. Polonium als wenig riskant eingeschätzt, solange diese bei Strahlung von außen nicht über die Haut aufgenommen werden und nur in geringsten Konzentrationen über Nahrungsmittel wie z. B. Blattgemüse, Mineralwässer und Meeresfrüchte in den Organismus gelangen.

Unklar bleibt, weshalb Alphastrahlern gesundheitsfördernde Eigenschaften nachgesagt werden ( Radonbalneologie ).

Ergebnisse aus Tierversuchen zeigen, dass eine höhergradige Inhalation oder Einnahme von Alphastrahlern mit erheblichen Toxizitätsrisiken verbunden ist. Robuste Daten zu einer toxischen oder tödlichen Poloniumdosis im Menschen gibt es bislang nicht. Folglich stellt die o. g. Studie einen Präzedenzfall dar, welcher eine kritische Annährung an die Dosisfrage erfordert.

Die Autoren der Poloniumstudie räumen ein, dass die Poloniumkonzentration im Magen des Patienten zu gering war, um dessen Symptome zu Beginn der Hospitalisierung zu verursachen.

"Our estimated dose rate to all regions of the gut of about 0·2 Gy per day for the first few days after intake (table 3) does not seem to be sufficient to cause the prodromal symptoms the patient experienced."

Dieser Aspekt wird im weiteren Verlauf der Studie nicht geklärt. Nachfolgend bestimmen die Autoren die Poloniumkonzentration und die potentielle Poloniumaktivität in Gewebeproben des Verstorbenen. Für die Bestimmung der Poloniumaktivität wenden die Autoren ein theoretisches Modell an, das primär auf Daten aus Tierversuchen beruht.

Die Autoren stellen fest, dass die Poloniumkonzentration im Leber- und Nierengewebe des Verstorbenen mit 30 MBq/g bzw. 49 MBq/g am höchsten ist. Sie stellen zudem fest, dass die niedrige Poloniumkonzentration im Lungengewebe (3.5 MBq/g) mit der Art der Poloniumaufnahme korreliert. Die im Herzgewebe ermittelte Konzentration und geschätzte Aktivität von Polonium ist mit einem Wert von 2.5 MBq/g auffallend gering (s. Tabelle 2). Alle ermittelten Werte korrelieren mit veröffentlichten Daten zur Biodistribution von Polonium in menschlichem Gewebe. Sie erklären aber nicht, wieso der Patient einen tödlichen Herzstillstand erlitt.

Die Autoren schätzen, dass der Patient einige 1.000 Millionen Becquerel eingenommen hatte. Sie versuchen nicht, diesen Wert zu spezifizieren oder zu extrapolieren. Wenn wir annehmen, dass der Patient 5.000 Mio. Bq eingenommen hatte, entspräche dies einer Strahlenbelastung von 60 Sievert (Sv) pro Jahr.
http://www.physicoro.de/umrechnungen/aktiv.php?lg=de

Dieser Wert entspräche wiederum einer Tagesdosis von 0.16 Sv bzw. 164 mSv.
Nach Angaben der WHO verursacht diese Strahlenbelastung kein akutes Strahlensyndrom:
"The dose threshold for acute radiation syndrome is about 1 Sv (1000 mSv)."
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs371/en/

Einige Wochen nach Veröffentlichung der Poloniumstudie nahm sich ein Wissenschaftler, der die Poloniumkonzentrationen von Herrn Litvinenko kalkuliert hatte, das Leben. Offenbar hatte der Wissenschaftler Strahlenschäden falsch kalkuliert und quälte sich mit Selbstvorwürfen. Diese Fehlkalkulationen scheinen zwar nicht direkt mit dem o. g. Fall zusammenzuhängen, sie werfen jedoch ein fragwürdiges Licht auf bislang vorliegende Erkenntnisse zu tödlichen Poloniumvergiftungen.
http://www.mirror.co.uk/news/uk-news/to ... ko-9325403
http://www.dailymail.co.uk/news/article ... ussia.html
Berücksichtigen wir die in der Studie unter Abb. 1 dargestellten klinischen Vergiftungszeichen des Patienten und ziehen evidenzbasierte Daten bezüglich Ciprofloxacin, Polonium und Fluoracetat in Betracht, sind bestimmte Rückschlüsse zulässig. Nach der Klinikaufnahme und Ciprofloxacineinnahme entwickelte der Patient im Laufe von 20 Tagen folgende Symptome:

1) Thrombozytopenie (nach 2 T); 2) Clostridium Difficile-Infektion (nach 4 T); 3) Neutropenie (nach 6 T); 4) Knochenmarkversagen, Alopezie und Mukositis (nach 10 T); 5) Leberversagen, Fieber (nach 12 T) und Nierenversagen (nach 14 T); 6) EKG-Veränderungen/Arrhythmien (nach 16 T); 7) Hautausschlag und Herzversagen (nach 20 T).

Die Frage lautet nun, ob das Fluorchinolon Ciprofloxacin oder radioaktives Polonium die o. g. Symptome verursachen kann. Es folgt ein evidenzbasierter Vergleich. Die Daten zu humantoxischen Wirkungen des Poloniums stammen aus einer Publikation des National Research Council.


1) Fluorchinolone können eine Thrombozytopenie verursachen. Diese Nebenwirkung ist offenbar nicht selten. In 30% der dokumentierten Fälle tritt sie früh auf und verläuft tödlich.

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1 ... 0801993040
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... p00571.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451346
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12022900
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481820/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603892/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19702070
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25645991
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22475418
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19769684

Zwischen Polonium und Thrombozytopenie gibt es eine lose Assoziation, aber keine robuste Evidenz:

Three chemists who had increased urinary excretion of polonium were studied in some detail. They were estimated to have received maximal doses of 10 µCi in the body (0.13 µCi/kg). These doses were well above the maximal allowable body concentrations at the time and the limits imposed after World War II (0.04 µCi in the body). No evidence of kidney damage was evident, but subclinical depression of the hematopoietic system was suspected in association with the two higher doses. There was no long-term follow-up."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)

"Hematologic changes; impairment of the liver, of the kidney, and in reproductive organs; and changes in protein, carbohydrate, and pigment metabolism have been reported in Russian workers who had incorporated 1–5 µCi of 210Po. This result is consistent with findings in animal experiments and could be the only documented instance of effects of polonium in man."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)


2) Fluorchinolone können eine Clostridium Difficile-Infektion verursachen. Hierzu gibt es große Kohortenstudien mit hoher Inzidenz.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16206099
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18067688
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19215193
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26169793
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28130063
Restricting Fluoroquinolone Use Helped With CDI Decline in England
UK Superbug Outbreak- Fluoroquinolones Are The Culprit

Die Autoren der Poloniumstudie erwähnen in diesem Kontext zwar die Möglichkeit einer Ciprofloxacinbeteiligung, gehen dem Verdacht aber nicht nach.
Es gibt keine Daten, die eine Assoziation zwischen Poloniumvergiftung und C. Diff-Infektion stützen.


3) Fluorchinolone können eine lebensbedrohliche Neutropenie verursachen. Diese Nebenwirkung kann früh auftreten und scheint nicht selten zu sein.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... p00571.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405904/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23151058
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18349304
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3 ... ode=infd19
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8342553
http://www.shmabstracts.com/abstract/se ... utropenia/
http://annals.org/aim/article/702302

Die Autoren der Poloniumstudie erwähnen in diesem Kontext zwar die Möglichkeit einer Ciprofloxacinbeteiligung, gehen dem Verdacht aber nicht nach.


4) Fluorchinolone können Knochenmarkversagen, Alopezie und Mukositis verursachen.

Bei zwei jungen, gesunden Patienten kam es schon nach kurzfristiger Ciprofloxacintherapie zu Thrombozytopenie, Neutropenie und Myelosuppression. Ein Patient erholte sich, der andere erlag einige Tage nach Therapieabbruch einem irreversiblen Knochenmarkversagen.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... p00571.pdf

Es handelt sich hierbei offenbar nicht um idiosynkratische Einzelfälle.
Bone marrow suppression: a side effect of ciprofloxacin therapy
Risk factors in bone marrow transplant recipients with leukaemia

Fluorchinolone können offenbar im Tierversuch und bei Patienten eine Alopezie verursachen. Zudem werden im FDA-Bericht unter 27 Fällen von Fluorchinolon-induzierten Nebenwirkungen auf die Haut fünf Fälle von Haarverlust erwähnt (Alopezie wird von der FDA als ungelistete Nebenwirkung geführt).
http://www.ijbcp.com/index.php/ijbcp/ar ... /1676/1432
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4528905/
https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ ... 550259.pdf

Es gibt drei wesentliche Formen der Mukositis: Stomatitis, Ösophagitis und Zystitis. Fluorchinolone sind mit jeder der genannten Mukositiden assoziiert. Mitarbeiter des niederländischen Pharmakovigilanz-Zentrums Lareb hatten schon im Jahr 2011 aufgrund eines beobachteten Klasseneffekts empfohlen, Stomatitis in den Fachinformationen aller Fluorchinolone zu listen.
https://databankws.lareb.nl/Downloads/k ... _fluor.pdf
http://www.govaresh.org/index.php/dd/ar ... d/951/1145
http://manu56.magtech.com.cn/Jwk_ywblfy ... 3096.shtml

Da sich Polonium vor allem im Skelett und in den Haaren anreichert, ist bei toxischen Konzentrationen von einer Knochenmarkdepression und Alopezie auszugehen. Allerdings mangelt es diesbezüglich und im Fall einer möglichen Mukositis an robuster Evidenz, siehe 1).

Die Autoren der Poloniumstudie spekulieren bzgl. der o. g. Symptomtrias über die Möglichkeit einer Vergiftung mit einem Chemotherapeutikum, schließen aber aus, dass dieses heimlich in ausreichender Dosierung hätte verabreicht werden können, um ein schnelles Multiorganversagen auszulösen. Sie berücksichtigen nicht, dass Fluorchinolone schon lange als hochpotente Chemotherapeutika bekannt sind und aufgrund ihrer zytotoxischen Eigenschaften als Tumorhemmer empfohlen werden.
https://www.aerzteblatt.de/archiv/24972 ... chinolonen
IS CIPROFLOXACIN AN ANTI-CANCER DRUG?
https://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q= ... QZ5hikVhTT

Zudem ignorieren sie, dass Fluorchinolone schon im Einzeldosisbereich ein tödliches Multiorganversagen verursachen können.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067876


5) Fluorchinolone verursachen nachweislich Leberversagen, Fieber und Nierenversagen. Dies lässt sich den offiziellen Fachinformationen entnehmen. Es muss betont werden, dass Fluorchinolone mit einem signifikant erhöhten Risiko für Leberschäden assoziiert sind. Laut einer kanadischen Kohortenstudie beträgt die Sterblichkeit bei Fluorchinolon-induzierten Leberschäden 61%. Einige Fälle von Fluorchinolon-induziertem Leberversagen sind mit erheblichen Latenzzeiten verbunden.

https://www.researchgate.net/publicatio ... fety_study
http://www.cmaj.ca/content/early/2012/0 ... 3.full.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27509349
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5036381/

Bekanntlich reichert sich Polonium vermehrt in Leber und Niere an, weshalb bei hohen Konzentrationen entsprechende Schäden zu erwarten sind. Allerdings bietet die Literatur inkohärente Daten, welche keine robuste Assoziation zwischen Polonium und Leber- und Nierenversagen erkennen lassen.

"Three chemists who had increased urinary excretion of polonium were studied in some detail. They were estimated to have received maximal doses of 10 µCi in the body (0.13 µCi/kg). These doses were well above the maximal allowable body concentrations at the time and the limits imposed after World War II (0.04 µCi in the body). No evidence of kidney damage was evident, but subclinical depression of the hematopoietic system was suspected in association with the two higher doses. There was no long-term follow-up."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)

"Hematologic changes; impairment of the liver, of the kidney, and in reproductive organs; and changes in protein, carbohydrate, and pigment metabolism have been reported in Russian workers who had incorporated 1–5 µCi of 210Po. This result is consistent with findings in animal experiments and could be the only documented instance of effects of polonium in man."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)

"Shantyr and coworkers reported on clinical and laboratory investigations in 10 children who were contaminated accidentally with 210Po from a damaged polonium-beryllium neutron source. Analysis of excreta indicated body burdens of 0.2–7 µCi, which is far above the existing maximal permissible burden of 0.04 µCi. Yet no noticeable changes in general health, blood, or kidney function were observed throughout a 46-month observation period. There was some impairment of protein formation in the liver beginning at about 21 months."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)


6) Bezüglich Fluorchinolon-induzierter Arrhythmien ist die Evidenz ausgesprochen robust.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11772147
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18319500
http://www.oapublishinglondon.com/article/1372
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15851230
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19387967
http://www.revespcardiol.org/en/a-case- ... /13146861/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21075583
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386810
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18319500
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22259166
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21271486
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11772147
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19236122
https://www.arznei-telegramm.de/html/19 ... 76_01.html
https://www.arznei-telegramm.de/html/19 ... 20_02.html

Es gibt nur wenige Hinweise in Tierversuchen, die auf Polonoium-induzierte, nicht näher beschriebene Veränderungen der Herzfunktion hindeuten. Ob Polonium im Menschen kardiotoxisch wirkt, lässt sich angesichts geringgradiger Aktivitätswerte nicht sagen.

"Other functional studies have appeared in the Russian literature, including changes related to the blood and cardiovascular systems, such as changes in coagulation times, changes in capillary strength, increased vascular permeability, and changes in cardiac function and blood-pressure stability. Disturbances of protein and nucleic acid metabolisms and impairment of activity of the nervous system and the immune system were observed."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)

"The activity of 210Po in different human tissues is following order: hair > bone > liver = kidney > gonads > spleen = lung > muscle > heart = blood."
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515782/

Allerdings sollte im Zusammenhang mit den in der Poloniumstudie genannten Arrhythmien auf ein spezifisches Detail geachtet werden. Die Autoren berichten:
"On day 19, the rapid assessment team was called because of concerns about heart rate irregularity: inverted T-waves were noted on the lateral leads of an electrocardiogram."

Fluoracetat ist ein Gift, welches eine T-Inversion verursachen kann.

"Simultaneous reduction of both amplitude and duration of the T wave can be seen."
https://www.researchgate.net/publicatio ... oroacetate

Das mit tödlichen Nebenwirkungen befrachtete Krebsmittel 5-FU generiert Fluoracetat und verursachte in einer Kohortenstudie bei mehreren Patienten eine Inversion der T-Welle:
https://jbuon.com/pdfs/10-2/JBUON-10-2-205.pdf


7) Fluorchinolone verursachen Hautausschläge, welche mit längeren Latenzzeiten einhergehen können. Diese umfassen Erytheme, fixe Arzneimittelreaktionen, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom etc. In zahlreichen Studien wurden schwere Hautreaktionen mit tödlichen Folgewirkungen beobachtet.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23619444
https://www.researchgate.net/publicatio ... _KARNATAKA
http://jamanetwork.com/journals/jamader ... act/480883
https://www.researchgate.net/publicatio ... Necrolysis
https://www.researchgate.net/publicatio ... necrolysis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112256/
http://www.ijdvl.com/article.asp?issn=0 ... last=Gupta

Es gibt keine Assoziation zwischen Polonium und Hautausschlägen. Nur ein wenig aussagekräftiges Indiz.

"Hematologic changes; impairment of the liver, of the kidney, and in reproductive organs; and changes in protein, carbohydrate, and pigment metabolism have been reported in Russian workers who had incorporated 1–5 µCi of 210Po. This result is consistent with findings in animal experiments and could be the only documented instance of effects of polonium in man."
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218121/)

8) Die Assoziation zwischen Fluorchinolonen und Herzversagen ist ausgesprochen robust. Einige Fälle von Fluorchinolon-induziertem Herzversagen sind mit erheblichen Latenzzeiten verbunden.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067876
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14576967
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3948758/
http://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(04)00417-5/pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631494/
http://www.hospitalchronicles.gr/index. ... ad/383/369
Massive Blutungsneigung bei zwei Patienten mit
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1 ... 0801993040 (-> Sektionsbefund: Herzkreislaufversagen)

Es gibt keine Assoziation zwischen Polonium und Herzversagen.


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