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Öffentlicher Brief an das BfArM

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Schorsch
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Öffentlicher Brief an das BfArM

Beitragvon Schorsch » 21. Jan 2017, 15:35

Sehr geehrter Herr P,
Sehr geehrte Frau C,

vielen Dank für die ausführliche Antwort.
Hier wie telefonisch besprochen das erweiterte Antwortschreiben.

>>Potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen der Fluorchinolone (z. B. Veränderungen an den Sehnen) sind bekannt und werden daher entsprechend in den Produktinformationen aufgeführt.

Dauerhafte Neuropathien und das schwere, multisymptomatische Syndrom, beide in der Literatur beschrieben [1], werden in den aktuellen Beipackzetteln nicht erwähnt. Dass 3% bis 10% der Patienten mit Sehnenbeschwerden dauerhafte Sehnenschäden davontragen wird ebenfalls verschwiegen. Weiterhin werden Mitochondrienschäden [2] und DNA Schäden [3] nicht erwähnt. Auch werden permanente Knorpelschäden und das erhöhte Arthroserisiko bei Erwachsenen nicht erwähnt, da Fluorchinolone toxisch auf Knorpelzellen (Chondrozyten) wirken [4]. "Die bekannteste Chondrozyten-Erkrankung ist die Arthrose" [5].Dass Fluorchinolone eindeutig knorpelschädigend wirken [6] und somit Arthrosen verursachen, räumen, zumindest im Hinblick auf Tierversuche, auch Mitarbeiter der Bayer AG und des BfArM ein (Von Keutz arbeitete für die Bayer AG und Christ für das BfArM)

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Postklinische Daten, die im Rahmen eines FDA-Meetings im Jahr 1997 präsentiert wurden, verdeutlichen das Risiko für Knorpelläsionen und daraus resultierende Gelenkergüsse, Gelenkschmerzen und latente Gelenkerkrankungen oder -schädigungen nach Fluorchinolonanwendung, welche bei adoleszenten Patienten den Einsatz von Endoprothesen erforderlich machten:

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"An important safety question is, what adverse events should be monitored, and Doctor Goldberger alluded to this earlier. This is some of the examples I present. One is permanent lameness, reversible lameness, joint effusion, joint pain, and even latent articular disease or damage that may occur months or years following drug exposure, and there may be others..."

"The third case is articular. It is a 17-year-old patient who experienced arthropathy and the drug was not suspected and the treatment was continued two following months. It leads todestructive arthropathy of the knees and the hip and prothesis was performed three years later..."

"The only reason we are concerned about safety at all is because we have evidence that in every species looked at, an irreversible cartilaginous lesion can occur depending on the dose and the species. If an irreversible cartilaginous lesion can occur, it is very likely that is going to cause problems down the line and we can't even anticipate what they are like. So I think that is a reason for being strict in this case. If we saw acute joint problems similar to the beagle dog, then I think it would be -- I personally would teach and avoid use of quinolones until there was no alternative." [7]

Das Risiko Fluorchinolon-induzierter Arthrosen betrifft nicht nur Heranwachsende, sondern alle Patientengruppen, siehe Absatz 4 in [8] und entsprechende Studienergebnisse:

"We show toxic effects of quinolones on human adult chondrocytes, followed by obvious necrosis of the chondrocytes; these changes were not seen in control cultures... The concentration of the quinolones in the culture medium used in our study (1 mg/liter) corresponds to concentrations in serum of adult patients." [9], [10].

Ciprofloxacin kann weiterhin in sehr seltenen Fällen eine lebensbedrohliche Knochemarksuppression verursachen - das steht so im Beipackzettel und ist wohl in erster Linie auf diese Studie zurückzuführen:[11]. Natürlich stellt sich auch hier die Frage nach der tatsächlichen Inzidenz, vor allem bei latenten, klinisch unauffälligen Verläufen. Weitere Vorfälle sind dokumentiert:[12]; [13]. Sehr bedenklich stimmt, dass Patienten, die eine Knochenmarkstransplantation erhalten sollten und vorher mit Ciprofloxacin behandelt wurden, gegenüber Patienten ohne Ciprofloxacintherapie ein erhöhtes Risiko für eine erneut auftretende Knochenmarksuppression hatten ("The 5-yr probability of relapse in patients receiving ciprofloxacin prophylaxis during Cy conditioning was 40%, compared to 24% in patients not receiving this treatment (p = 0.01)": [14]). Das Immunsystem ist hierbei zwangsläufig betroffen, da Abwehrzellen wie B- und T-Lymphozyten im Knochenmark generiert werden. Konsequenterweise zeigte sich im Tierversuch:

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Sowie in vitro:

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(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1899831)

Interessanter Vergleich:

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(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9892783)

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Referenzen für obigen Abschnitt:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438672
[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760005/
[3] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21559652
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685846
[5] https://de.wikipedia.org/wiki/Chondrozyt
[6] https://www.deutsche-apotheker-zeitung. ... nvoll-sein
[7] http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/97/ ... 3349t1.rtf
[8] https://de.wikipedia.org/wiki/Arthrose#Ursachen
[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... 412562.pdf
[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8453165
[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... p00571.pdf
[12] http://www.shmabstracts.com/abstract/se ... utropenia/
[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20844342
[14] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9575394

Es gibt weiterhin Hinweise auf ein ernstzunehmendes Interaktionsrisiko bei der Einnahme von Ciprofloxacin und Ibuprofen, welches sich beispielsweise in einer Verstärkung neurotoxischer Wirkungen bemerkbar machen kann (https://www.drugs.com/drug-interactions ... essional=1 ). Dies wird nicht im Beipackzettel erwähnt.
Ciprofloxacin ist ein starker CYP3A4-Inhibitor:
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(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17139496)

CYP3A4 ist das wichtigste aller Isoenzyme der CYP-Familie. Es metabolisiert etwa die Hälfte der gängigen Arzneimittel und ist auch dafür zuständig, hohe Ibuprofenkonzentrationen abzubauen („CYP3A4 also contributes to ibuprofen clearance at high concentrations through 2-hydroxylation...“: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4355401/).
Zudem wurde festgestellt, dass sich CYP3A4 und das als Effluxtransporter bekannte P-Glykoprotein (P-gp), deren Gene sich in beiden Fällen am langen Arm von Chromosom 7 befinden, hinsichtlich ihrer entgiftenden Funktionen ähneln:

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Um es nochmal zu betonen: Effluxtransporter wie P-gp sind essentiell für das Ausschleusen potentiell schädlicher intrazellulärer Fremdstoffe.
Es muss also geklärt werden, ob mutagen wirkendes Ciprofloxacin...

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(https://www.spectrumchemical.com/MSDS/C0307.PDF)

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...die Leistungsfähigkeit von CYP3A4 und hiermit verwandten Effluxtransportern so nachhaltig beeinträchtigt, dass das langfristige Risiko für Wechselwirkungen nach Ciprofloxacinanwendung und einen verminderten Efflux potentiell schädlicher Ciprofloxacinkonzentrationen maßgeblich erhöht ist. Ähnliches gilt für CYP2D6, das ebenfalls zu den wichtigsten Isoenzymen der CYP-Familie zählt (wohingegen das Interaktionsrisiko bei Ciprofloxacin-induzierter Hemmung von CYP1A2 bekannt ist).

Entsprechende Untersuchungen können nur im Sinne einer rationalen Gesundheitspolitik sein, denn wenn verordnete Arzneimittel bei "gefloxten" Patienten aufgrund von CYP- oder P-gp-Mutationen nicht mehr anschlagen, Wechselwirkungen verursachen oder chronische Wirkungen verstärken, steigen bei erhöhtem Morbiditätsrisiko auch die Behandlungskosten.

Ich selbst vertrage seit der Einnahme von Levofloxacin und Ciprofloxacin kein Minoxidil mehr, was zu einem deutlichen Haarausfall geführt hat der leider noch immer anhält. Auch habe ich etliche andere Unverträglichkeiten entwickelt die mir kein Arzt erklären kann.
Andere Betroffene der Nebenwirkungen berichten ebenfalls von etlichen neuen Unverträglichkeiten mit Medikamenten bei denen sie zuvor nie Probleme gehabt haben. Besonders schlimm wirken sich bei Betroffenen auch Vollnarkosen aus, was ebenfalls nicht im Beipackzettel steht.

>>Bei der von der AkdÄ zitierten Arbeit handelt es sich hingegen um Ergebnisse aus lediglich einer einzelnen Kohortenstudie. Unterschiede in den Häufigkeiten können sich auch aus unterschiedlichen Bezugsgrößen ergeben, d. h. Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten versus Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der Verordnungen.

Es muss sich immer um die Anzahl der Patienten handeln die das Präparat eingenommen haben. Anzahl der Verordnungen ergibt keinen Sinn da nicht sichergestellt ist welcher Patient das Präparat nun eingenommen hat. Wäre im Beipackzettel Anzahl der Verordnungen gemeint, dann ist das ein fataler Fehler der umgehend korrigiert werden muss. Im Zweifelsfall ist daher also eher davon auszugehen dass die höhere Anzahl von Nebenwirkungen stimmt.

Ich habe eben mit der AkdÄ telefoniert. Mir konnte der Unterschied nicht erklärt werden. Zwei Studien können sicher zu einem gewissen Prozentsatz abweichen, aber nicht um Faktor 44 ! Die von der AkdÄ zitierte Studie ist die gängige welche auch von der Schweizer Ärztezeitung z.B. zitierte wird.

http://www.saez.ch/docs/saez/archiv/de/ ... 02-694.pdf

Würden Sie mir bitte die Studien nennen auf deren Basis der Beipackzettel beruht ? Da die Ergebnisse in dem Beipackzettel veröffentlicht sind gehe ich davon aus dass die Studien ebenfalls öffentlich im Internet zugänglich sind.

Weiterhin dient das Dokument der AkdÄ dazu Ärzte über Fluorchinolone aufzuklären. Warum werden Ärzte und Patienten mit so unterschiedlichen Zahlen über Nebenwirkungen informiert ? Man sollte annehmen, dass beide die selben Informationen erhalten sollten.

>> Sie hatten darüber hinaus konkret nach toxikologischen Untersuchungen von Ciprofloxacin oder Levofloxacin gefragt, die sich mit den Stoffwechselprodukten befassen. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Fluorchinolone insgesamt werden nur in einem geringen Ausmaß metabolisiert, so dass eigenständige Studien mit den Stoffwechselprodukten dieser Substanzen im Rahmen der Entwicklung und Zulassung nicht durchgeführt werden müssen.

Worauf stützt sich diese These ? Das ist eine nicht belegte, indes widerlegbare, strafrechtlich höchst bedenkliche Aussage. Sie suggerieren, dass FQs eigentlich harmlos wären, weil sie größtenteils unverändert ausgeschieden würden. In der Literatur wird eine Metabolisierung von 25-40% für Eoxacin und Ciprofloxacin angegeben, was sicherlich kein geringes Ausmaß ist.

( https://books.google.de/books?redir_esc ... ed&f=false )

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Fakt ist, dass bereits 3000 Menschen an diesen Antibiotika gestorben sind und über 200.000 massivste Vergiftungen davongetragen haben [1]. In ARD Kontraste [2] wurde ein Fall gezeigt bei dem bereits 2 Tabletten zum Tode führten. Fluorchinolone gehörten 2011 zu den Top10 Medikamenten mit den schwerwiegendsten Nebenwirkungen welche der FDA gemeldet wurden [3].

Charles Bennett von der University of South Carolina schätzt die Zahl der zwischen 1997 und 2011 von Fluorchinolon-assoziierten Nebenwirkungen betroffenen Personen in den USA auf bis zu 21.000.000 und die Zahl Fluorchinolon-assoziierter Todesfälle auf bis zu 300.000 [4].

Ärztlich beglaubigte Todesfälle durch Fluorchinolonanwendung ereigneten sich sowohl bei Normalgesunden nach niedriger Anwendungsdosis [5] als auch nach Standardtherapie [6] und chronisch-rezidivierender Fluorchinolonintoxikation [7]. Besonders schlimm wirken Fluorchinolone vor allem in Kombination mit anderen Medikamenten [8].

Hieraus ergibt sich ein für Anwender unkalkulierbares Mortalitätsrisiko. Der amerikanische Arzt und Autor Jay Cohen bezeichnet den übermäßigen Einsatz von Cipro- und Levofloxacin in seinem letzten Buch „How We Can Halt The Cipro & Levaquin Catastrophe“ als „schlimmstes Medikamentendesaster in der Geschichte der USA“ [9].

[1] http://www.abcactionnews.com/money/cons ... de-effects
[2] http://www.ardmediathek.de/tv/Kontraste ... d=37819694
[3] https://www.peoplespharmacy.com/2012/06 ... y-in-2011/
[4] http://www.pharmedout.org/pdf/R3DSlides/Bennett.pdf
[5] http://www.wsbtv.com/news/local/local-w ... s/54041156
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5036381/
[7] https://www.youtube.com/watch?v=1l0iZNU-JHc
[8] https://www.youtube.com/watch?v=4oXGWRxs25g
[9] https://www.amazon.com/How-Halt-Cipro-L ... B017J93AP6

Es muss daher entweder

A) das metabolisierte Ausmass so toxisch sein dass es zu permanenten Schäden oder dem Tod kommen kann, oder
B) es deutlich mehr metabolisiert werden können als bisher bekannt ist, vor allem bei Betroffenen.

In jedem der beiden Fälle ist eine Aufklärung unerlässlich. Wie viele Menschen müssen noch sterben oder dauerhaft geschädigt werden bis untersucht wird wie diese Schäden verursacht werden ? Das BfArM hat die Aufgabe den Patienten zu schützen, und da ist eine unabhängige toxikologische Untersuchung von Antibiotika die potentiell tödlich sind und jedes Jahr Millionenfach verordnet werden wohl selbstverständlich.

Vor allem sollte sich das BfArM in so einer Situation nicht auf Studien des Herstellers verlassen, da diese logischerweise im Interesse des Herstellers modifiziert oder ausgewählt sein könnten. Es wäre dringend erforderlich jeglichen Interessenkonflikt bei so etwas Wichtigem auszuschliessen, auch wenn es für das BfArM vielleicht einfacher ist die Verantwortung an den Hersteller abzugeben. Studien sollten von dem BfArM in Auftrag gegeben und dem Hersteller in Rechnung gestellt werden. Weiterhin sollten die so gewonnenen Ergebnisse öffentlich zugänglich gemacht werden.

Studien der Industrie sind selten neutral, wie folgender Artikel zeigt.

http://www.wiwo.de/technologie/forschun ... 918-2.html

Zitat : "Die von der Industrie finanzierten ergaben in 78 Prozent der Fälle günstige Ergebnisse für das eigene Medikament, während unabhängig finanzierte Studien nur in 48 Prozent der Fälle ein positives Ergebnis brachten."

Anonymisierte Doppel-Blind Studien sind daher unbedingt erforderlich!

Andere Quellen kommen zu dem selben Konsens.

http://www.webcitation.org/5sB7HincH?ur ... ew.on.html

https://www.deutsche-apotheker-zeitung. ... mafia.html

Das BfArM unterlässt weiterhin seit geraumer Zeit die Anwendung eines Paragraphen, welcher für die noch handelsgängigen Fluorchinolone prädestiniert ist (§5 AMG, S. 2: „Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.“). Das „vertretbare Maß“ ist spätestens mit den aktuellen Warnungen der FDA überschritten.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ ... 513183.htm

Ignoriert das BfArM diese Warnungen und erklärt o. g. Paragraphen für obsolet, müsste man normalerweise von einer (strafbaren) Sorgfaltspflichtverletzung im Rahmen eines Unterlassungsdelikts sprechen. In jedem Fall erfüllt das Schadensprofil der Fluorchinolone eindeutig die nach §5 AMG, S. 2 geltenden Bedingungen für eine Marktrücknahme.

Es sollte auch zu denken geben, dass bereits etliche Fluorchinolone aufgrund von schweren Nebenwirkungen bereits vom Markt zurückgenommen werden mussten. (Fleroxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Pefloxacin, parfloxacin, Temafloxacin, Trovafloxacin)

https://de.wikipedia.org/wiki/Fluorchinolone

Es ist keineswegs so, dass es bei einer vollständigen Marktrücknahme der Fluorchinolone keine Alternativen gäbe. In Taiwan wurde vorletztes Jahr ein nicht-fluoriertes Chinolon namens Nemonoxacin zugelassen, dass auch gegen Fluorchinolon-resistente Erreger effektiv ist und keine systemische Toxizität verursacht. Das europäische Gesundheitswesen könnte also auf Fluorchinolone verzichten, Nemonoxacin lizensieren oder strukturanaloge nicht-fluorierte Chinolone (NFQs) in den Handel bringen und Kliniken sowie PatientInnen entlasten – dennoch gibt es diesbezüglich keine Bemühungen. Stattdessen wird geforscht, ob Ciprofloxacin giftig genug ist, um auch in der Tumorbekämpfung eingesetzt werden zu können (Nebenbei: das giftigste aller Krebsmittel, 5-FU, wird zu Fluoracetat konvertiert – sein Erfinder ging davon aus, dass nur F-acetat stark genug wäre, um das Tumorwachstum nachhaltig zu hemmen).

>> „Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Überwachung von Ciprofloxacin Bayer (oral, intravenös und sequentielle Therapie) sind entsprechend der Häufigkeitsgruppen in unten stehender Tabelle aufgeführt. Die Häufigkeitsanalyse berücksichtigt Daten, die bei oraler und intravenöser Anwendung von Ciprofloxacin gewonnen wurden.“

Wie kann ich als Patient sicher gehen, dass Hersteller alle Anwendungsbeobachtungen (AWB) in ihre Periodischen Sicherheitsberichte einarbeiten, welche dann für die Postmarketing-Überwachung verwendet werden ? Da der Hersteller die Daten liefert liegt offensichtlich wieder ein Interessenkonflikt vor. Auch hier sollte das BfArM nicht die Verantwortung an den Hersteller geben sondern sollte Daten von unabhängigen Quellen verwenden um sicherzustellen, dass keine Manipulation stattfindet.

Weiterhin hält das BfArM bisherige AWBs unter Verschluss, was bei Patienten leider kein Vertrauen erweckt.

https://www.transparency.de/2016-03-23_ ... ntUid=6546

>>„Boxed Warning“ Das Herausgreifen einzelner Aspekte birgt immer auch das Risiko, dass andere, ebenfalls wichtige Informationen dahinter zurückstehen ..

Es geht bei der Boxed Warning hauptsächlich darum, dass der Patient erkennt dass es sich um ein Medikament mit überdurchschnittlich gefährlichen Nebenwirkungen handelt. Besser wäre eine Warnung / Gefahrenstufe auf der Verpackung, wie von unserer Petition gefordert.

https://weact.campact.de/petitions/warn ... ntibiotika

>>Diese Indikationseinschränkungen wurden auch mittels Rote-Hand-Briefe an die möglichen Verordner kommuniziert.

Wie schon am Telefon erwähnt, es nutzt dem Patienten nichts wenn der Arzt die Risiken kennt aber nicht an den Patienten weitergibt. Würde dieser Rote-Hand-Brief in der Apotheke mit dem Präparat ausgehändigt wäre sichergestellt dass Patienten informiert werden. Wenn es im Sinne des BfArMs ist den Patienten aufzuklären, sollte dies geändert werden. Vor allem sollten alle Fluorchinolone einen Rote-Hand-Brief erhalten.

>>Grundsätzlich ist die Verordnung eines Antibiotikums immer eine individuelle Entscheidung des behandelnden Arztes für einen Patienten. Anwendungsrisiken sollten daher auch individuell zwischen Arzt und Patient besprochen werden.

Wie schon an Telefon erwähnt, Ärzte informieren in der Regel nicht über Nebenwirkungen. Meiner Mutter wurde der Beipackzettel einmal direkt vom Arzt weggenommen und in den Reisswolf gesteckt, da sie sich beklagt hatte nicht über die Nebenwirkungen informiert worden zu sein. Kommentar des Arztes "Sie sollen diesen Zettel nicht durchlesen"

Das Ziel unserer Petition ist es daher, als Betroffene schwerer Nebenwirkungen dieser Medikamente, eine grösstmögliche Transparenz zu diesem Thema zu schaffen. Wir wären sehr dankbar, wenn Sie dabei helfen könnten die genannten Widersprüche aufzuklären.

viele Grüsse,

-------------------

2016-10-17 12:58 GMT+02:00 Presse <Presse@bfarm.de>:
Sehr geehrter Herr ... ,

vielen Dank für Ihre Anfrage und das Telefonat. Wir haben Ihnen mit Blick auf die von Ihnen angesprochenen Punkte und Ihre Fragen die entsprechenden Informationen zur Arzneimittelüberwachung und den Antibiotika zusammengestellt.

Grundsätzlich unterliegen fluorchinolonhaltige Arzneimittel wie alle anderen Arzneimittel auch einer fortlaufenden Überwachung. Da Fluorchinolone in nahezu allen europäischen Ländern zugelassen sind, ist nicht nur das BfArM, sondern eine Vielzahl von Mitgliedstaaten bzw. nationalen Behörden für deren Bewertung in verschiedenen Zusammenhängen beteiligt. Potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen der Fluorchinolone (z. B. Veränderungen an den Sehnen) sind bekannt und werden daher entsprechend in den Produktinformationen aufgeführt. Beispielsweise heißt es in dem vom BfArM bereitgestellten Mustertext zur Gebrauchsinformation zu Ciprofloxacin (Filmtablette, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) unter „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“:

„Schmerzen und Schwellungen in den Gelenken und Sehnenentzündungen können gelegentlich auftreten, insbesondere wenn Sie älter sind und gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Entzündungen und Risse der Sehnen können bereits innerhalb der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn oder noch bis zu mehreren Monaten nach der Behandlung mit /…/ auftreten. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung beenden Sie die Einnahme von /…/ und stellen den schmerzenden Körperabschnitt ruhig. Vermeiden Sie jede unnötige Anstrengung, da dies das Risiko eines Sehnenrisses erhöhen kann. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf Gelenke und/oder gelenknaher Gewebe ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.“

Bereits in der Vergangenheit wurde die Sicherheit entsprechender Präparate auf europäischer Ebene bewertet und daraus resultierend deren Indikationen eingeschränkt. Diese Indikationseinschränkungen wurden auch mittels Rote-Hand-Briefe an die möglichen Verordner kommuniziert.
Es gab folgende Rote Hand Briefe:

Moxifloxacin 2008:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Moxifloxacin 2009:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Norfloxacin 2009:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Levofloxacin 2012:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... vanic.html


Zudem gab es zur Harmonisierung der Indikationen von Ciprofloxacin auf EU-Ebene die folgende Mitteilung des BfArM im Jahr 2010:
https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoi ... xacin.html

Neue Erkenntnisse fließen fortlaufend in die Produktinformationen ein. Mit Blick auf die von Ihnen in diesem Zusammenhang angesprochene „Boxed Warning“ ist zu beachten, dass die Fach- bzw. Gebrauchsinformation die wesentlichen Informationen bereitstellt, die für die Anwendung des Arzneimittels wichtig sind. Sie sollte grundsätzlich in ihrer Gesamtheit gelesen und beachtet werden. Das Herausgreifen einzelner Aspekte birgt immer auch das Risiko, dass andere, ebenfalls wichtige Informationen dahinter zurückstehen und nicht mehr im notwendigen Umfang wahrgenommen werden. Im Einzelfall können diese Informationen unter Umständen größere Bedeutung haben als die in einer „Boxed Warning“ genannten.

Grundsätzlich ist die Verordnung eines Antibiotikums immer eine individuelle Entscheidung des behandelnden Arztes für einen Patienten. Anwendungsrisiken sollten daher auch individuell zwischen Arzt und Patient besprochen werden. Für Fragen zu Therapie oder zu Anwendungsrisiken des Arzneimittels stehen ganz allgemein Ärzte bzw. Apotheker zur Verfügung.

In den Fachinformationen findet sich im Abschnitt 4.1 „Anwendungsgebiete“ der Hinweis, dass die offiziellen Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika beachtet werden sollten. Dies schließt z. B. auch die aktuellen Empfehlungen aus der derzeit in Aktualisierung befindlichen S3-Leitlinie zur Therapie von Harnwegsinfektionen (AWMF-Register-Nr. 043/044) ein, wonach Fluorchinolone nicht Mittel der Wahl zur Therapie einer unkomplizierten Zystitis sind:

„Solange therapeutische Alternativen mit vergleichbarer Effizienz und akzeptablem Nebenwirkungsspektrum bestehen, sollten deshalb Fluorchinolone und Cephalosporine nicht als Antibiotika der ersten Wahl bei der unkomplizierten Zystitis eingesetzt werden (B-V). Konsens 12/12.

[…] Mittel der ersten Wahl sind Fosfomycintrometamol, Nitrofurantoin, Pivmecillinam, da für diese Antibiotika die Erregerempfindlichkeit von Escherichia coli hoch ist und diese Antibiotika nur geringe Kollateralschäden verursachen. Diese Antibiotika werden im Wesentlichen für die Therapie der unkomplizierte Zystitis verwendet (A-Ib). Konsens 10/12 (2 Enthaltungen, siehe Minderheitenvotum der DEGAM) Cotrimoxazol, Trimethoprim, Fluorchinolone, Cephalosporine und Aminopenicilline in Kombination mit einem Betalaktamaseinhibitor sollten nur dann alternativ empirisch eingesetzt werden, wenn die lokale Resistenzsituation (< 20 %) dies zulässt und Mittel der ersten Wahl nicht in Frage kommen (B-V). Konsens 10/12 (2 Enthaltungen, siehe Minderheitenvotum der DEGAM). Minderheitenvotum der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin: Trotz gestiegener Resistenzraten kann die überwiegende Mehrheit der Patienten erfolgreich mit Trimethoprim behandelt werden (A-Ib).“

Sie hatten darüber hinaus konkret nach toxikologischen Untersuchungen von Ciprofloxacin oder Levofloxacin gefragt, die sich mit den Stoffwechselprodukten befassen. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Fluorchinolone insgesamt werden nur in einem geringen Ausmaß metabolisiert, so dass eigenständige Studien mit den Stoffwechselprodukten dieser Substanzen im Rahmen der Entwicklung und Zulassung nicht durchgeführt werden müssen.

Auf die Frage nach der Häufigkeit von Sehnenerkrankungen können wir Ihnen folgende Informationen geben:

In der Fachinformation zu Ciprofloxacin (Ciprobay® 100 mg) finden sich im Abschnitt „Nebenwirkungen“ Angaben zu den Nebenwirkungen und deren Häufigkeiten:

„Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Überwachung von Ciprofloxacin Bayer (oral, intravenös und sequentielle Therapie) sind entsprechend der Häufigkeitsgruppen in unten stehender Tabelle aufgeführt. Die Häufigkeitsanalyse berücksichtigt Daten, die bei oraler und intravenöser Anwendung von Ciprofloxacin gewonnen wurden.“

Für die Gestaltung der Fachinformation einschließlich der Angaben zu den Nebenwirkungen gelten die Vorgaben der sogenannten SmPC-Guideline (A GUIDELINE ON SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS). Diese enthält ein eigenes Kapitel, das sich mit der Bestimmung der Häufigkeitsangaben befasst: „Further guidance on the estimation of frequency of adverse reactions“. Die Berechnung der Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Ciprofloxacin einschließlich der Sehnenerkrankungen basiert auf einer breiten Datenbasis, die insbesondere Daten aus klinischen Studien einschließt.

Bei der von der AkdÄ zitierten Arbeit handelt es sich hingegen um Ergebnisse aus lediglich einer einzelnen Kohortenstudie. Unterschiede in den Häufigkeiten können sich auch aus unterschiedlichen Bezugsgrößen ergeben, d. h. Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten versus Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der Verordnungen.

Ich hoffe, wir konnten Ihnen damit weiterhelfen.

Mit freundlichen Grüßen

i.A.

Stellvertretende Pressesprecherin
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn

Telefon: +49 (0)228-99307-
Telefax: +49 (0)228-99307-3195
E-Mail:
Internet: http://www.bfarm.de

--------------------------

Deputy Spokeswoman
Federal Institute for Drugs and Medical Devices
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Germany

Phone +49-228-99307-
FAX +49-228-99307-3195
E-Mail:
Internet: http://www.bfarm.de

---------------------------------

Von:
Gesendet: Freitag, 7. Oktober 2016 14:16
An: Presse <Presse@bfarm.de>
Betreff: Zahlen der Packungsbeilage von Cipro

Sehr geehrtes Presse Team,

vielen Dank für die telefonische Auskunft heute morgen.

Die Frage um die es ging war, warum die Packungsbeilage von Ciprofloxacin eine Wahrscheinlichkeit von 1:10.000 für Sehnenerkrankungen angibt, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft allerdings 44:10.000 als Wahrscheinlichkeit angibt. Wie kommt dieser signifikante Unterschied zustande ?

https://www.besamex.de/images/ecommerce ... 2_de_o.pdf

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapi ... nolone.pdf

Sie erwähnten, dass das Auftreten von bis um Monate verzögerte Nebenwirkungen bereits im Beipackzettel aufgenommen seien, allerdings ist dort nichts zu finden - das konnte ich leider dort nicht finden.

Weiter würde mich interessieren bereits eine Toxikologische Untersuchung von Ciprofloxacin oder Levofloxacin stattfand, welche sich mit den Stoffwechselprodukten befasst, welche im menschlichen Körper durch diese Medikamente entstehen. Falls ja, lassen Sie mir diese bitte zukommen.

viele Grüsse,



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Re: Öffentlicher Brief an das BfArM

Beitragvon Schorsch » 29. Jan 2017, 17:43

1) Dem BfArM liegen Daten vor, welche belegen, dass Ciprofloxacin schon in geringen Konzentrationen stak genotoxisch, hoch mutagen, photokanzerogen und potenziell teratogen wirkt und somit die Kriterien eines CMR-Stoffs der Kat. 2 erfüllt, welcher gemäß GHS-Verordnung als "T - giftig" deklariert und restriktiv verordnet werden müsste.

2) Im November 2015 hat die FDA nach einer Evaluation ärztlicher Meldeberichte das positive NutzenRisiko-Verhältnis von Cipro-, Levo-, Moxi- und Ofloxacin in Frage gestellt ( http://www.fda.gov/downloads/Advisor.../UCM467383.pdf) und sukzessive eine für Hersteller verbindliche negative Nutzen-Risiko-Bewertung veröffentlicht (FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together).

3) Der Inhaber der Originalzulassung hat ursprünglich vier schwach wirksame Ciprofloxacin-Metaboliten identifiziert (http://jac.oxfordjournals.org/content/38...full.pdf). Laut unabhängigen präklinischen Daten generiert Ciprofloxacin schwach und stark wirksame Metaboliten (Pharmacokinetics of intravenously administered ciprofloxacin.). Spätere vom Inhaber der Originalzulassung veröffentlichte Daten zeigen, dass eukaryotisch verstoffwechseltes Ciprofloxacin zahlreiche Intermediate generiert, die mehrheitlich im Besitz des Fluoratoms sind und z. T. strukturelle Merkmale hochgefährlicher Fluoracetat-Präkursoren aufweisen (Degradation of Ciprofloxacin by Basidiomycetes and Identification of Metabolites Generated by the Brown Rot Fungus Gloeophyllum striatum). Die BfArM hat mit Fluorchinolonen einen Wirkstoff zugelassen, der zu 5-Fluortryptophan und 6-Fluorhexanoat metabolisiert werden kann. Deren Endprodukt galt im 2.WK als hochpotenter Kampfstoff, denn: „Monofluoroacetic acid is one of the most toxic compounds known." https://de.wikipedia.org/wiki/Fluoressigs%C3%A4ure

Obwohl die BfArM obiges genau weiss, bestehen sie darauf dass der Nutzen dem Schaden überwiegt. Wieso ?


Mailerlauf von Konfrontation mit Bfarm über hier veröffentlichen.

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Re: Öffentlicher Brief an das BfArM

Beitragvon Schorsch » 29. Jan 2017, 17:44

Mailverlauf mit den direkten Stellungnahmen von Bfarm:



Date: 2016-10-24 15:07 GMT+02:00
Subject: Re: Zahlen der Packungsbeilage von Cipro
To: Presse <Presse@bfarm.de>

Sehr geehrte Frau C.,

vielen Dank für die ausführliche Antwort.

>>Potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen der Fluorchinolone (z. B. Veränderungen an den Sehnen) sind bekannt und werden daher entsprechend in den Produktinformationen aufgeführt.

Dauerhafte Neuropathien und das schwere, multisymptomatische Syndrom, beide in der Literatur beschrieben [1], werden in den aktuellen Beipackzetteln nicht erwähnt. Dass 3% bis 10% der Patienten mit Sehnenbeschwerden dauerhafte Sehnenschäden davontragen wird ebenfalls verschwiegen. Weiterhin werden Mitochondrienschäden [2] und DNA Schäden [3] nicht erwähnt. Auch wird nicht erwähnt, dass Fluorchinolone toxisch auf Knorpelzellen (Chondrozyten) wirken [4]. Da "die bekannteste Chondrozyten-Erkrankung die Arthrose ist" [5], wäre es also nicht verwunderlich, wenn Fluorchinolone zusätzlich das Arthroserisiko erhöhen.

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438672
[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760005/
[3] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21559652
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11685846
[5] https://de.wikipedia.org/wiki/Chondrozyt

>>Bei der von der AkdÄ zitierten Arbeit handelt es sich hingegen um Ergebnisse aus lediglich einer einzelnen Kohortenstudie. Unterschiede in den Häufigkeiten können sich auch aus unterschiedlichen Bezugsgrößen ergeben, d. h. Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten versus Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der Verordnungen.

Es muss sich immer um die Anzahl der Patienten handeln die das Präparat eingenommen haben. Anzahl der Verordnungen ergibt keinen Sinn da nicht sichergestellt ist welcher Patient das Präparat nun eingenommen hat. Wäre im Beipackzettel Anzahl der Verordnungen gemeint, dann ist das ein fataler Fehler der umgehend korrigiert werden muss. Im Zweifelsfall ist daher also eher davon auszugehen dass die höhere Anzahl von Nebenwirkungen stimmt.

Ich habe eben mit der AkdÄ telefoniert. Mir konnte der Unterschied nicht erklärt werden. Zwei Studien können sicher zu einem gewissen Prozentsatz abweichen, aber nicht um Faktor 44 ! Die von der AkdÄ zitierte Studie ist die gängige welche auch von der Schweizer Ärztezeitung z.B. zitierte wird.

http://www.saez.ch/docs/saez/archiv/de/ ... 02-694.pdf

Würden Sie mir bitte die Studien nennen auf deren Basis der Beipackzettel beruht ? Da die Ergebnisse in dem Beipackzettel veröffentlicht sind gehe ich davon aus dass die Studien ebenfalls öffentlich im Internet zugänglich sind.

Weiterhin dient das Dokument der AkdÄ dazu Ärzte über Fluorchinolone aufzuklären. Warum werden Ärzte und Patienten mit so unterschiedlichen Zahlen über Nebenwirkungen informiert ? Man sollte annehmen, dass beide die selben Informationen erhalten sollten.

>> Sie hatten darüber hinaus konkret nach toxikologischen Untersuchungen von Ciprofloxacin oder Levofloxacin gefragt, die sich mit den Stoffwechselprodukten befassen. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Fluorchinolone insgesamt werden nur in einem geringen Ausmaß metabolisiert, so dass eigenständige Studien mit den Stoffwechselprodukten dieser Substanzen im Rahmen der Entwicklung und Zulassung nicht durchgeführt werden müssen.

Worauf stützt sich diese These ? Das ist eine nicht belegte, indes widerlegbare, strafrechtlich höchst bedenkliche Aussage. Sie suggerieren, dass FQs eigentlich harmlos wären, weil sie größtenteils unverändert ausgeschieden würden. In der Literatur wird eine Metabolisierung von 25-40% für Eoxacin und Ciprofloxacin angegeben, was sicherlich kein geringes Ausmaß ist.

( https://books.google.de/books?redir_esc ... ed&f=false )



Fakt ist, dass bereits 3000 Menschen an diesen Antibiotika gestorben sind und über 200.000 massivste Vergiftungen davongetragen haben [1]. In ARD Kontraste [2] wurde ein Fall gezeigt bei dem bereits 2 Tabletten zum Tode führten. Fluorchinolone gehörten 2011 zu den Top10 Medikamenten mit den schwerwiegendsten Nebenwirkungen welche der FDA gemeldet wurden [3].

Charles Bennett von der University of South Carolina schätzt die Zahl der zwischen 1997 und 2011 von Fluorchinolon-assoziierten Nebenwirkungen betroffenen Personen in den USA auf bis zu 21.000.000 und die Zahl Fluorchinolon-assoziierter Todesfälle auf bis zu 300.000 [4].

Ärztlich beglaubigte Todesfälle durch Fluorchinolonanwendung ereigneten sich sowohl bei Normalgesunden nach niedriger Anwendungsdosis [5] als auch nach Standardtherapie [6] und chronisch-rezidivierender Fluorchinolonintoxikation [7]. Besonders schlimm wirken Fluorchinolone vor allem in Kombination mit anderen Medikamenten [8].

Hieraus ergibt sich ein für Anwender unkalkulierbares Mortalitätsrisiko. Der amerikanische Arzt und Autor Jay Cohen bezeichnet den übermäßigen Einsatz von Cipro- und Levofloxacin in seinem letzten Buch „How We Can Halt The Cipro & Levaquin Catastrophe“ als „schlimmstes Medikamentendesaster in der Geschichte der USA“ [9].

[1] http://www.abcactionnews.com/money/cons ... de-effects
[2] http://www.ardmediathek.de/tv/Kontraste ... d=37819694
[3] https://www.peoplespharmacy.com/2012/06 ... y-in-2011/
[4] http://www.pharmedout.org/pdf/R3DSlides/Bennett.pdf
[5] http://www.wsbtv.com/news/local/local-w ... s/54041156
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5036381/
[7] https://www.youtube.com/watch?v=1l0iZNU-JHc
[8] https://www.youtube.com/watch?v=4oXGWRxs25g
[9] https://www.amazon.com/How-Halt-Cipro-L ... B017J93AP6

Es muss daher entweder

A) das metabolisierte Ausmass so toxisch sein dass es zu permanenten Schäden oder dem Tod kommen kann, oder
B) es deutlich mehr metabolisiert werden können als bisher bekannt ist, vor allem bei Betroffenen.

In jedem der beiden Fälle ist eine Aufklärung unerlässlich. Wie viele Menschen müssen noch sterben oder dauerhaft geschädigt werden bis untersucht wird wie diese Schäden verursacht werden ? Das BfArM hat die Aufgabe den Patienten zu schützen, und da ist eine unabhängige toxikologische Untersuchung von Antibiotika die potentiell tödlich sind und jedes Jahr Millionenfach verordnet werden wohl selbstverständlich.

Vor allem darf sich das BfArM in so einer Situation nicht auf Studien des Herstellers verlassen, da diese logischerweise im Interesse des Herstellers modifiziert oder ausgewählt sein könnten. Es muss jeglicher Interessenkonflikt bei so etwas Wichtigem ausgeschlossen werden, auch wenn das BfArM sich vielleicht gerne seiner Verantwortung entzieht. Studien müssen von dem BfArM in Auftrag gegeben und dem Hersteller in Rechnung gestellt werden. Weiterhin müssen die so gewonnenen Ergebnisse öffentlich zugänglich gemacht werden.

Studien der Industrie sind selten neutral, wie folgender Artikel zeigt.

http://www.wiwo.de/technologie/forschun ... 918-2.html

Zitat : "Die von der Industrie finanzierten ergaben in 78 Prozent der Fälle günstige Ergebnisse für das eigene Medikament, während unabhängig finanzierte Studien nur in 48 Prozent der Fälle ein positives Ergebnis brachten."

Anonymisierte Doppel-Blind Studien sind daher unbedingt erforderlich!

Andere Quellen kommen zu dem selben Konsens.

http://www.webcitation.org/5sB7HincH?ur ... ew.on.html

https://www.deutsche-apotheker-zeitung. ... mafia.html

Das BfArM unterlässt weiterhin seit geraumer Zeit die Anwendung eines Paragraphen, welcher für die noch handelsgängigen Fluorchinolone prädestiniert ist (§5 AMG, S. 2: „Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.“). Das „vertretbare Maß“ ist spätestens mit den aktuellen Warnungen der FDA überschritten. Ignoriert das BfArM diese Warnungen und erklärt o. g. Paragraphen für obsolet, müsste man normalerweise von einer (strafbaren) Sorgfaltspflichtverletzung im Rahmen eines Unterlassungsdelikts sprechen. In jedem Fall erfüllt das Schadensprofil der Fluorchinolone eindeutig die nach §5 AMG, S. 2 geltenden Bedingungen für eine Marktrücknahme.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ ... 513183.htm

Es ist keineswegs so, dass es bei einer vollständigen Marktrücknahme der Fluorchinolone keine Alternativen gäbe. In Taiwan wurde vorletztes Jahr ein nicht-fluoriertes Chinolon namens Nemonoxacin zugelassen, dass auch gegen Fluorchinolon-resistente Erreger effektiv ist und keine systemische Toxizität verursacht. Das europäische Gesundheitswesen könnte also auf Fluorchinolone verzichten, Nemonoxacin lizensieren oder strukturanaloge nicht-fluorierte Chinolone (NFQs) in den Handel bringen und Kliniken sowie PatientInnen entlasten – dennoch gibt es diesbezüglich keine Bemühungen. Stattdessen wird geforscht, ob Ciprofloxacin giftig genug ist, um auch in der Tumorbekämpfung eingesetzt werden zu können (Nebenbei: das giftigste aller Krebsmittel, 5-FU, wird zu Fluoracetat konvertiert – sein Erfinder ging davon aus, dass nur F-acetat stark genug wäre, um das Tumorwachstum nachhaltig zu hemmen).

>> „Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Überwachung von Ciprofloxacin Bayer (oral, intravenös und sequentielle Therapie) sind entsprechend der Häufigkeitsgruppen in unten stehender Tabelle aufgeführt. Die Häufigkeitsanalyse berücksichtigt Daten, die bei oraler und intravenöser Anwendung von Ciprofloxacin gewonnen wurden.“

Wie kann ich als Patient sicher gehen, dass Hersteller alle Anwendungsbeobachtungen (AWB) in ihre Periodischen Sicherheitsberichte einarbeiten, welche dann für die Postmarketing-Überwachung verwendet werden ? Da der Hersteller die Daten liefert liegt offensichtlich wieder ein Interessenkonflikt vor. Auch hier darf das BfArM nicht die Verantwortung auf den Hersteller abwälzen sondern muss Daten von unabhängigen Quellen verwenden um sicherzustellen, dass keine Manipulation stattfindet.

Weiterhin hält das BfArM bisherige AWBs unter Verschluss, was bei Patienten leider kein Vertrauen erweckt.

https://www.transparency.de/2016-03-23_ ... ntUid=6546

>>„Boxed Warning“ Das Herausgreifen einzelner Aspekte birgt immer auch das Risiko, dass andere, ebenfalls wichtige Informationen dahinter zurückstehen ..

Es geht bei der Boxed Warning hauptsächlich darum, dass der Patient erkennt dass es sich um ein Medikament mit überdurchschnittlich gefährlichen Nebenwirkungen handelt. Besser wäre eine Warnung / Gefahrenstufe auf der Verpackung, wie von unserer Petition gefordert.

https://weact.campact.de/petitions/warn ... ntibiotika

>>Diese Indikationseinschränkungen wurden auch mittels Rote-Hand-Briefe an die möglichen Verordner kommuniziert.

Wie schon am Telefon erwähnt, es nutzt dem Patienten nichts wenn der Arzt die Risiken kennt aber nicht an den Patienten weitergibt. Würde dieser Rote-Hand-Brief in der Apotheke mit dem Präparat ausgehändigt wäre sichergestellt dass Patienten informiert werden. Wenn es im Sinne des BfArMs ist den Patienten aufzuklären, sollte dies geändert werden. Vor allem sollten alle Fluorchinolone einen Rote-Hand-Brief erhalten.

>>Grundsätzlich ist die Verordnung eines Antibiotikums immer eine individuelle Entscheidung des behandelnden Arztes für einen Patienten. Anwendungsrisiken sollten daher auch individuell zwischen Arzt und Patient besprochen werden.

Wie schon an Telefon erwähnt, Ärzte informieren in der Regel nicht über Nebenwirkungen. Meiner Mutter wurde der Beipackzettel einmal direkt vom Arzt weggenommen und in den Reisswolf gesteckt, da sie sich beklagt hatte nicht über die Nebenwirkungen informiert worden zu sein. Kommentar des Arztes "Sie sollen diesen Zettel nicht durchlesen"

Das Ziel unserer Petition ist es daher, als Betroffene schwerer Nebenwirkungen dieser Medikamente, eine grösstmögliche Transparenz zu diesem Thema zu schaffen. Wir wären sehr dankbar, wenn Sie dabei helfen könnten die genannten Widersprüche aufzuklären.

Viele Grüsse,




2016-10-17 12:58 GMT+02:00 Presse <Presse@bfarm.de>:
Sehr geehrter Herr ...,

vielen Dank für Ihre Anfrage und das Telefonat. Wir haben Ihnen mit Blick auf die von Ihnen angesprochenen Punkte und Ihre Fragen die entsprechenden Informationen zur Arzneimittelüberwachung und den Antibiotika zusammengestellt.

Grundsätzlich unterliegen fluorchinolonhaltige Arzneimittel wie alle anderen Arzneimittel auch einer fortlaufenden Überwachung. Da Fluorchinolone in nahezu allen europäischen Ländern zugelassen sind, ist nicht nur das BfArM, sondern eine Vielzahl von Mitgliedstaaten bzw. nationalen Behörden für deren Bewertung in verschiedenen Zusammenhängen beteiligt. Potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen der Fluorchinolone (z. B. Veränderungen an den Sehnen) sind bekannt und werden daher entsprechend in den Produktinformationen aufgeführt. Beispielsweise heißt es in dem vom BfArM bereitgestellten Mustertext zur Gebrauchsinformation zu Ciprofloxacin (Filmtablette, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) unter „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“:

„Schmerzen und Schwellungen in den Gelenken und Sehnenentzündungen können gelegentlich auftreten, insbesondere wenn Sie älter sind und gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Entzündungen und Risse der Sehnen können bereits innerhalb der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn oder noch bis zu mehreren Monaten nach der Behandlung mit /…/ auftreten. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung beenden Sie die Einnahme von /…/ und stellen den schmerzenden Körperabschnitt ruhig. Vermeiden Sie jede unnötige Anstrengung, da dies das Risiko eines Sehnenrisses erhöhen kann. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf Gelenke und/oder gelenknaher Gewebe ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.“

Bereits in der Vergangenheit wurde die Sicherheit entsprechender Präparate auf europäischer Ebene bewertet und daraus resultierend deren Indikationen eingeschränkt. Diese Indikationseinschränkungen wurden auch mittels Rote-Hand-Briefe an die möglichen Verordner kommuniziert.
Es gab folgende Rote Hand Briefe:

Moxifloxacin 2008:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Moxifloxacin 2009:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Norfloxacin 2009:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... xacin.html

Levofloxacin 2012:
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoin ... vanic.html

Zudem gab es zur Harmonisierung der Indikationen von Ciprofloxacin auf EU-Ebene die folgende Mitteilung des BfArM im Jahr 2010:
https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoi ... xacin.html

Neue Erkenntnisse fließen fortlaufend in die Produktinformationen ein. Mit Blick auf die von Ihnen in diesem Zusammenhang angesprochene „Boxed Warning“ ist zu beachten, dass die Fach- bzw. Gebrauchsinformation die wesentlichen Informationen bereitstellt, die für die Anwendung des Arzneimittels wichtig sind. Sie sollte grundsätzlich in ihrer Gesamtheit gelesen und beachtet werden. Das Herausgreifen einzelner Aspekte birgt immer auch das Risiko, dass andere, ebenfalls wichtige Informationen dahinter zurückstehen und nicht mehr im notwendigen Umfang wahrgenommen werden. Im Einzelfall können diese Informationen unter Umständen größere Bedeutung haben als die in einer „Boxed Warning“ genannten.

Grundsätzlich ist die Verordnung eines Antibiotikums immer eine individuelle Entscheidung des behandelnden Arztes für einen Patienten. Anwendungsrisiken sollten daher auch individuell zwischen Arzt und Patient besprochen werden. Für Fragen zu Therapie oder zu Anwendungsrisiken des Arzneimittels stehen ganz allgemein Ärzte bzw. Apotheker zur Verfügung.
In den Fachinformationen findet sich im Abschnitt 4.1 „Anwendungsgebiete“ der Hinweis, dass die offiziellen Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika beachtet werden sollten. Dies schließt z. B. auch die aktuellen Empfehlungen aus der derzeit in Aktualisierung befindlichen S3-Leitlinie zur Therapie von Harnwegsinfektionen (AWMF-Register-Nr. 043/044) ein, wonach Fluorchinolone nicht Mittel der Wahl zur Therapie einer unkomplizierten Zystitis sind:

„Solange therapeutische Alternativen mit vergleichbarer Effizienz und akzeptablem Nebenwirkungsspektrum bestehen, sollten deshalb Fluorchinolone und Cephalosporine nicht als Antibiotika der ersten Wahl bei der unkomplizierten Zystitis eingesetzt werden (B-V). Konsens 12/12.
[…] Mittel der ersten Wahl sind Fosfomycintrometamol, Nitrofurantoin, Pivmecillinam, da für diese Antibiotika die Erregerempfindlichkeit von Escherichia coli hoch ist und diese Antibiotika nur geringe Kollateralschäden verursachen. Diese Antibiotika werden im Wesentlichen für die Therapie der unkomplizierte Zystitis verwendet (A-Ib). Konsens 10/12 (2 Enthaltungen, siehe Minderheitenvotum der DEGAM) Cotrimoxazol, Trimethoprim, Fluorchinolone, Cephalosporine und Aminopenicilline in Kombination mit einem Betalaktamaseinhibitor sollten nur dann alternativ empirisch eingesetzt werden, wenn die lokale Resistenzsituation (< 20 %) dies zulässt und Mittel der ersten Wahl nicht in Frage kommen (B-V). Konsens 10/12 (2 Enthaltungen, siehe Minderheitenvotum der DEGAM). Minderheitenvotum der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin: Trotz gestiegener Resistenzraten kann die überwiegende Mehrheit der Patienten erfolgreich mit Trimethoprim behandelt werden (A-Ib).“
Sie hatten darüber hinaus konkret nach toxikologischen Untersuchungen von Ciprofloxacin oder Levofloxacin gefragt, die sich mit den Stoffwechselprodukten befassen. Ciprofloxacin, Levofloxacin und Fluorchinolone insgesamt werden nur in einem geringen Ausmaß metabolisiert, so dass eigenständige Studien mit den Stoffwechselprodukten dieser Substanzen im Rahmen der Entwicklung und Zulassung nicht durchgeführt werden müssen.

Auf die Frage nach der Häufigkeit von Sehnenerkrankungen können wir Ihnen folgende Informationen geben:
In der Fachinformation zu Ciprofloxacin (Ciprobay® 100 mg) finden sich im Abschnitt „Nebenwirkungen“ Angaben zu den Nebenwirkungen und deren Häufigkeiten:

„Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Überwachung von Ciprofloxacin Bayer (oral, intravenös und sequentielle Therapie) sind entsprechend der Häufigkeitsgruppen in unten stehender Tabelle aufgeführt. Die Häufigkeitsanalyse berücksichtigt Daten, die bei oraler und intravenöser Anwendung von Ciprofloxacin gewonnen wurden.“

Für die Gestaltung der Fachinformation einschließlich der Angaben zu den Nebenwirkungen gelten die Vorgaben der sogenannten SmPC-Guideline (A GUIDELINE ON SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS). Diese enthält ein eigenes Kapitel, das sich mit der Bestimmung der Häufigkeitsangaben befasst: „Further guidance on the estimation of frequency of adverse reactions“. Die Berechnung der Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Ciprofloxacin einschließlich der Sehnenerkrankungen basiert auf einer breiten Datenbasis, die insbesondere Daten aus klinischen Studien einschließt.
Bei der von der AkdÄ zitierten Arbeit handelt es sich hingegen um Ergebnisse aus lediglich einer einzelnen Kohortenstudie. Unterschiede in den Häufigkeiten können sich auch aus unterschiedlichen Bezugsgrößen ergeben, d. h. Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der behandelten Patienten versus Nebenwirkungen bezogen auf die Anzahl der Verordnungen.

Ich hoffe, wir konnten Ihnen damit weiterhelfen.

Mit freundlichen Grüßen

i.A.
S. C.

Stellvertretende Pressesprecherin
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn









Gesendet: Freitag, 7. Oktober 2016 14:16
An: Presse <Presse@bfarm.de>
Betreff: Zahlen der Packungsbeilage von Cipro

Sehr geehrtes Presse Team,

vielen Dank für die telefonische Auskunft heute morgen.

Die Frage um die es ging war, warum die Packungsbeilage von Ciprofloxacin eine Wahrscheinlichkeit von 1:10.000 für Sehnenerkrankungen angibt, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft allerdings 44:10.000 als Wahrscheinlichkeit angibt. Wie kommt dieser signifikante Unterschied zustande ?

https://www.besamex.de/images/ecommerce ... 2_de_o.pdf

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapi ... nolone.pdf

Sie erwähnten, dass das Auftreten von bis um Monate verzögerte Nebenwirkungen bereits im Beipackzettel aufgenommen seien, allerdings ist dort nichts zu finden - das konnte ich leider dort nicht finden.

Weiter würde mich interessieren bereits eine Toxikologische Untersuchung von Ciprofloxacin oder Levofloxacin stattfand, welche sich mit den Stoffwechselprodukten befasst, welche im menschlichen Körper durch diese Medikamente entstehen. Falls ja, lassen Sie mir diese bitte zukommen.

Viele Grüsse


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