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FAQ Fluoracetat

spacerat
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FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 10. Okt 2017, 08:35

WIE GIFTIG IST FLUORACETAT?

Anekdotischen Berichten kann entnommen werden, dass Fluoracetat giftig genug ist, um ausgewachsene Elefanten zu töten.
http://articles.latimes.com/2004/mar/13 ... g-serial13

Es wird von US-Senatoren als "the most inhumane poison ever conceived by man" bezeichnet.
The Coyote: Defiant Songdog of the West
https://books.google.com/books?id=7KIfD ... wQ6AEIOjAH

Für eine wissenschaftlich evidenzbasierte Bewertung stehen folgende Hinweise zur Verfügung.

Nach Angaben von Kampfstoffforschern zählen Fluorverbindungen zu den giftigsten aller bekannten Chemikalien.

"Fluorinated compounds rank among the most toxic chemicals known."
http://www.sciencedirect.com/science/ar ... 4056500402


Nach Angaben von Fluorchemikern und Pathologen zählt Fluoracetat zu den giftigsten aller bekannten Verbindungen.

"Monofluoroacetic acid is one of the most toxic compounds known."
Fluorinated Surfactants and Repellents
https://books.google.com/books?id=iAmE8 ... EQ6AEIJzAA

"This is one of the most toxic substances known..."
Criminal Poisoning: Investigational Guide for Law Enforcement
https://books.google.com/books?id=CRR6l ... gQ6AEIZTAH

"Fluoroacetic acid, often referred to as fluoroacetate, is one of the most toxic substances known."
https://www.jstor.org/stable/3545249?se ... b_contents

"Sodium fluoroacetate (Compound 1080) is one of the most toxic chemicals ever produced..."
http://www.academia.edu/26667421/A_Stud ... _Poisoning


Nach Angaben von Fluorchemikern gilt Fluoracetat als giftigste aller natürlichen niedermolekulaten Verbindungen.

"The presence of fluoroacetate, the most toxic low molecular weight natural compound known in numerous plants, is extraordinary."
Organofluorines
https://books.google.com/books?id=Ewig1 ... IQ6AEIJzAA

Nach Angaben von Fluorchemikern sind Fluorphosphate und Fluoracetate die stärksten Enzymgifte.

"Indeed, fluorophosphates and fluoroacetates are the most efficient enzymic poisons."
Organic Fluorine Chemistry
https://books.google.com/books?id=lz7SB ... wQ6AEIKTAA

Befürworter der Verwendung von Fluoracetat gegen Kojoten und Nagetiere behaupten, Fluoracetat wäre nicht die giftigste aller bekannten Chemikalien. Sie verweisen auf Warfarin, welches als Reinsubstanz noch giftiger sein soll als Fluoracetat.
http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewc ... text=vpc11

Allerdings wird in einer vergleichenden Toxizitätsstudie darauf hingewiesen, dass Fluoracetat bei Mardern etwa viermal giftiger wirkt als Warfarin und im Unterschied zu Warfarin langfristig als toxischer Metabolit im Gewebe exponierter Tiere verbleibt.
Primary and secondary toxicity of warfarin, sodium monofluoroacetate
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... COHEpEqoIg

Offizielle LD50-Werte suggerieren, dass Fluoracetat bei Nagetieren 87- bis 3.740-mal giftiger wirkt als Warfarin.
(Natriumfluoracetat / Warfarin)
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... A82vIdjfDY
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... Co9EZZMhZF

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Nach Angaben der US-amerikanischen Umweltschutzbehörde EPA ist Fluoracetat supertoxisch.

"This material is super toxic."
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compou ... sification


Laut EPA zählen Cyanid, Strychnin und Fluoracetat zu den giftigsten Chemikalien der Welt.

"Cyanide, strychnine, and 1080 are among the most toxic chemicals known to man."
Decisions of the United States Environmental Protection Agency
https://books.google.com/books?id=ON8TA ... hDoAQhgMAg

Allerdings wirkt Fluoracetat im Tierversuch 15- bis 50-mal giftiger als Strychnin:

"Compound 1080 is about 15 times more toxic to gophers than strychnine alkaloid and over 50 times more effective than strychnine sulfate on carrot bait."
https://ucanr.edu/repositoryfiles/ca412p8-71568.pdf


Fluoracetat scheint auch 10-mal giftiger zu sein als Cyanid:

"When this is coupled with the fact that many seemingly straightforward fluorinated compounds are extraordinarily toxic, (e.g., sodium monofluoroacetate is ten times more toxic than sodium cyanide), and perfluoroisobutylene is more toxic than most of the war gases, plus the fact that hydrogen fluoride (a frequent product of any reaction involving fluorinated compounds) reacts with glass, it is easy to understand its apparent obscurity."

Applications of Nuclear and Radiochemistry
https://books.google.com/books?id=DwP-B ... YQ6AEIJzAA

Hierfür gibt es eine naheliegende Erklärung: Im Unterschied zu subletalen FA-Vergiftungen sind subletale Cyanidvergiftungen reversibel und können mit einfachen Antidota (Vitamin B12, Schwefelverbindungen) effektiv behandelt werden.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21285466
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22352728

Mittlerweile gilt Fluoracetat als potentielle Massenvernichtungswaffe:

"Compound 1080 is a potential weapon of mass destruction. In 2004 Rep. Peter DeFazio (D-Ore.) asked the Department of Homeland Security to ban its production because of terrorism fears, and he introduced a bill in 2017 to achieve those same goals."
https://www.cbdstconference.com/agenda- ... ractId=355

Die Fluoracetate Methylfluoracetat, 2-Fluorethanol und Fluoracetamid wurden allerdings schon während des 2. Weltkriegs von britischen und US-amerikanischen Kampfstoffforschern als Massenvernichtungswaffen untersucht und aus folgenden Gründen für den Fronteinsatz in Erwägung gezogen:

https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... BP5m0y_dfI
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... 4A13wCLr1e

"It has been pointed out earlier that the fluoroacetates are insidious poisons for which no antidote is known. Not unnaturally, the properties responsible for such action provide a recommendation for their use in warfare; some of these may be listed now.
(a) They are highly toxic.
(b) They operate with a delayed action, thus ensuring that a lethal quantity can be ingested before toxic symptoms develop.
(c) They are inconspicuous in regard to taste, smell and total lack of immediate symptoms.
(d) No medical treatment is known which is likely to save the life of the casualty after symptoms have developed.
(e) They are sufficiently stable to survive most of the rather drastic methods of dispersion.
(f) Their stability renders field detection and decontamination extremely difficult and presents problems in regard to protection of personnel.
(g) Many of them have satisfactory physical constants for use as persistent or semi-persistent war gases...“
(Pattison, FLM, Toxic Aliphatic Fluorine Compounds. Amsterdam 1959, S. 173.)


AB WELCHER DOSIS VERURSACHT FLUORACETAT VERGIFTUNGSZEICHEN?

Für akut toxische Wirkungen wird eine Dosis von 0.2 mg/kg angegeben. Das entspricht 14 mg Fluoracetat bei einer 70 kg schweren Person.

Für potentiell tödliche Wirkungen wird ein Dosisbereich von 0.5 bis 2.1 mg/kg angegeben. Das entspricht 35 bis 147 mg Fluoracetat bei einer 70 kg schweren Person.

Als Schwellenwert für die sicher tödliche Dosis werden 2 mg/kg angegeben. Das entspricht 140 mg Fluoracetat bei einer 70 kg schweren Person.


"Die akute orale Toxizität von Fluoracetat liegt bei 0.2 mg/kg Körpergewicht."
Toxikologie: Band 1 Grundlagen der Toxikologie
https://books.google.com/books?id=kUAFM ... sQ6AEIOzAD

"A dosage of 0.5-2.0 mg/kg must be considered highly dangerous."
Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology
https://books.google.com/books?id=sUrLT ... YQ6AEIMzAC

"Based on fatal or near fatal cases of human poisonings, the dangerous dose for humans is 0.5-2.0 mg/kg BW."
Eisler's Encyclopedia of Environmentally Hazardous Priority Chemicals
https://books.google.com/books?id=B3qXQ ... IQ6AEIJzAA

"Monofluoroacetate (MFA) is one of the most toxic substances known, based on a lethal dose (LD50) of 0.7-2.1 mg/kg for man."
http://web.stanford.edu/group/evpilot/p ... 7c%202.pdf


"For humans, the lethal dose has been estimated to be around 2 mg/kg body weight."
https://www.researchgate.net/publicatio ... on_LC-MSMS

"A lethal dose of sodium fluoroacetate in humans is 2-5 mg/Kg."
http://www.academia.edu/26667421/A_Stud ... _Poisoning

"For humans, 2-5 mg/kg oral are lethal."
African Ethnobotany: Poisons and Drugs : Chemistry, Pharmacology
https://books.google.com/books?id=_j8ue ... 4Q6AEIJzAA

Der Fluorgehalt einer Einzeldosis (ED) Moxifloxacin (400 mg) beträgt 19 mg. Levofloxacin enthält pro ED (500 mg) 26.3 mg F. Ciprofloxacin enthält pro ED (500 mg) 28.6 mg F.

Wird also eine Fluorchinolon-Einzeldosis vollständig zu Fluoracetat konvertiert, kommt es laut o. g. Referenzen zu akuter Toxizität.

Bekanntlich persistiert Fluoracetat im Organismus. Folglich könnte es auch im Fall einer wiederholten Einnahme eines nur mäßiggradig metabolisierten Fluorchinolons zu Fluoracetatvergiftungen kommen.

Bei höhergradiger Metabolisierung begünstigt das Kumulationsproblem tödliche Folgerisiken.
Generiert beispielsweise eine Tagesdosis Ciprofloxacin (2x500mg) zu insgesamt 65%
Fluoracetat, besteht laut o. g. Referenzen Lebensgefahr.

KÖNNEN FLUORHALTIGE ARZNEIMITTEL AUFGRUND IHRES FLUORGEHALTS GIFTIG WIRKEN ODER ZU FLUORACETAT VERSTOFFWECHSELT WERDEN?

In der deutschsprachigen Fachliteratur wurde zu Beginn des 20. Jahrhunderts auf schwere systemische Nebenwirkungen durch Anwendung therapeutischer, meist anorganischer Fluorverbindungen hingewiesen. Zur Bösartigkeit und hohen Toxizität fluororganischer Verbindungen und Wirkstoffe gab es in diesem Zeitraum nur wenige, aber ernstzunehmende Hinweise. Mittlerweile ist der internationalen Fachliteratur zu entnehmen, dass fluororganische Arzneimittel zu Fluoracetat verstoffwechselt werden können. Allerdings warnen Fluor- und Medizinalchemiker in diesem Zusammenhang nicht explizit vor dem Risiko systemischer Vergiftungen. Dieser Widerspruch kann mit der Tatsache zusammenhängen, dass zumindest bei monofluorierten Krebsmitteln eine Verstoffwechselung zum Antimetaboliten Fluoracetat beabsichtigt ist.

"Versuche mit Fluorverbindungen in therapeutischer Hinsicht sind wegen ihrer erheblichen Giftigkeit nur mit Vorsicht zu unternehmen."
Lehrbuch der: Arzneimittellehre und Arzneiverordnungslehre
https://books.google.com/books?id=P6yjB ... cQ6AEIJzAA

"Dieses Jahr wurden aus verschiedenen Städten eine ganze Reihe von tödlichen Vergiftungen durch Fluorpräparate bekanntgegeben, die höchstwahrscheinlich früher einfach übersehen worden sind."
Handbuch der Sozialen Hygiene und Gesundheitsfürsorge
https://books.google.com/books?id=CfCnB ... cQ6AEIJzAA

"Nach Macchioro ist die Fluorbehandlung nicht ganz indifferent, indem bei Überdosierung sich Nebenerscheinungen einstellen können, wie Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Diarrhöen. Zu hohe Dosen können zu schweren Intoxikationserscheinungen führen, wie Herzschwäche, Nierenveränderungen, Respirationsstörungen, Bulbärparalyse und sogar zum Exitus."
Der Genuine Basedow und die Hyperthyreosen und ihre Behandlung
https://books.google.com/books?id=LwnNB ... sQ6AEIJzAA

"Prissok weist zur Frage der inneren Verabreichung von F-Verbindungen darauf hin, daß besonders in früherer Zeit die Unkenntnis auf dem Gebiet der Dosierung neben vereinzelten Heilerfolgen eine Masse von Nebenwirkungen erscheinen ließ, welche den wirklichen Erfolg in Frage stellten. Als solche nennt er: Die Zähne wurden stumpf, die Schleimhäute gereizt und schmerzhaft, die Konjunktiven gerötet, quälender Husten und anhaltender Schnupfen, bisweilen Nasen- und Lungenbluten; oder es kam zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeiner Schwäche, Ohrensausen, Sehstörungen, Koliken und Durchfällen, desgleichen zu Erregungen und Lähmungen des Gehirns, Beschleunigung und Vertiefung der Atmung, klonischen Krämpfen und kollapsähnlichen Zuständen."
(Bredemann, G, Biochemie und Physiologie des Fluors und der industriellen Fluor-Rauchschäden. Berlin 1956, S. 34.)

"Die hohe Toxizität des Elementes Fluor erschwerte bisher die Anwendung in der menschlichen Therapie und im Tierversuch. Trotz vorsichtiger Dosierung waren bei länger dauernder Anwendung schwere Allgemeinschädigungen kaum vermeidbar. Bürgie kam daher noch in neuester Zeit zu einer völligen Ablehnung der Fluorverbindungen in der menschlichen Therapie. Es war nun zu vermuten, daß durch Entziehung des Ionenzustandes, mittels organischer Bindung des Fluoratoms, die allgemein toxische Wirkung des Elementes Fluor vermindert würde."
Über die Hemmung des Tumorwachstums durch Fluortyrosin (DOI)
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... 1SCF_t2rnf

"Es hatte sich gezeigt, daß Fluor in spezifischer organischer Bindung wesentlich stärker wirkt als das Fluorion, was mit den stärker toxischen Eigenschaften organischer Fluorverbindungen in bestem Einklang steht."
Beiträge zur Biochemie des Fluors. - II. Fluorbestimmungen an Blut (DOI)
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... -mu8eUBORV

"Sehr bösartig sind die organischen Fluorverbindungen."
Grenzgebiete, Vergiftungen, Generalregister
https://books.google.com/books?id=z0TPB ... oQ6AEIJzAA

"Viele Organofluorverbindungen mit terminaler –CH2F-Funktion werden im Körper oxidativ oder reduktiv zu CH2FCOOH metabolisiert und sind daher toxisch."
http://www.fluorine.de/docs/OFCscript.pdf

"3-fluorotyrosine is highly toxic, due to its conversion to fluoroacetate in liver metabolism..."
Amino Acids: Chemistry, Biology and Medicine
https://books.google.com/books?id=BHfsC ... oQ6AEIKjAA

"Fluoroacetic acid is also an intermediate metabolite of many compounds such as anticancer drugs 5-fluorouracil and 2-fluoroethyl nitrosourea."
Handbook of Ion Chromatography
https://books.google.com/books?id=_U9gD ... 8Q6AEINDAC

"In drug design, careful attention must be given to metabolism so that fluoroacetate is not a product."
http://cdn-pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ed056p228
"In jeder therapeutisch-pharmazeutischen Klasse sind fluorhaltige Heilmittel bekannt. Die Erforschung von Nebenwirkungen muß bei diesen Verbindungen besonders sorgfältig betrieben werden, vor allem ist wesentlich, daß keine Bildung von Monofluoroessigsäure beim Abbau eintritt."
https://leibnizsozietaet.de/wp-content/ ... olditz.pdf

"Körpereigene Verbindungen werden durch Fluorierung sterisch minimal, chemisch-biologisch jedoch grundlegend verändert. Der Organismus läßt sich durch die sterische Ähnlichkeit täuschen und akzeptiert das Fluor-Analogon, wodurch dieses als Antimetabolit in die Lebensvorgänge eingreifen kann. Bekannt ist die außerordentliche Giftigkeit der Fluoressigsäure, die an Stelle der Essigsäure in den Fettsäure-Cyclus eintritt und diesen blockiert."
Fluororganische Verbindungen und ihre Bedeutung für die
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q ... QYakaUIMtK

"Owing to fluorine's size, fluorinated drugs may be metabolised via intracellular catabolic pathways leading to toxic metabolites, such as fluoroacetate."
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1 ... 15.1020295 (DOI)


"The observation of toxicity in compounds containing precursors of fluoroacetic acid continues to surprise medicinal chemists arguably because the use of fluorine to modulate pKa and metabolism has become commonplace among chemists in recent years and is frequently viewed as benign modification."
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25727703 (DOI)

GIBT ES EINE ÜBERSICHT WELCHE MEDIKAMENTE BETROFFEN SIND, UND WELCHE WIE GIFTIG SIND?

Aus naheliegenden Gründen sind nur für monofluorierte Krebsmittel (Fluorpyrimidine) offizielle Daten verfügbar. Die F-Pyrimidine leiten sich strukturell allesamt von 5-FU ab (5-FU-Prodrugs), d. h. sie verfügen über einen Pyrimidinring mit dem F-Atom an Pos. 5 und werden dementsprechend zu FA konvertiert.

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https://books.google.com/books?id=bp_12 ... MQ6AEIQzAD

Furtulon, Galocitabin und Emitefur kursieren wohl nur als experimentelle Substanzen. Das hier nicht abgebildete Flucytosin ist strukturell identisch und generiert wohl ebenfalls FA. Es gibt leider weitere ähnlich strukturierte und hochtoxische Wirkstoffe, deren dreckiger Mechanismus bislang nicht gelüftet wurde.
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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 11. Okt 2017, 12:22

IST DIE ENZYMHEMMUNG DURCH FLUORACETAT REVERSIBEL?

In der Fachliteratur wird übereinstimmend berichtet, dass die Enzymhemmung durch Fluoracetat irreversibel ist. Uneinigkeit besteht darüber, ob das Endprodukt Fluorcitrat das im mitochondrialen Citratzyklus lokalisierte Enzym Aconitase oder Proteine der mitochondrialen Innenmembran (Citratcarrier) irreversibel hemmt. Mittlerweile gehen Experten davon aus, dass beides möglich ist.
Im Übrigen gibt es bislang keine Untersuchungen zu möglichen Interaktionen zwischen Fluoracetat und der Aconitase im Zytosol, obwohl diese analog zur Aconitase im Mitochondrium über ein Eisen-haltiges aktives Zentrum verfügt und somit ein weiteres potentielles Ziel einer Fluoracetat-Vergiftung darstellt.

"Fluorocitrate is a simple competetive inhibitor of aconitase but an irreversible poison."
Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells

"In the organism fluoroacetate is transferred to fluorocitrate which is irreversibly bound to aconitase."
Toxicity of Palicourea marcgravii: Combined Effects of Fluoroacetate

"...fluorocitrate cannot be utilized by ATP citrate lyase because it is irreversibly bound to aconitase."
http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC3902791/

"1080 toxicity results from its conversion in the mitochondria to fluorocitrate, a competitive inhibitor and an irreversible inactivator of aconitase."
https://researcharchive.lincoln.ac.nz/handle/10182/3660

"In the human body it is first converted into the anabolite (-)-erythro-fluorocitrate, which exerts its toxicity by irreversibly inhibiting aconitase to cause cell death (IC50 = 0.01 μM)."
https://f1000research.com/articles/3-61/v1

"Fluoroacetate is highly toxic owing to the in vivo transformation (‘lethal synthesis’) of it to (2R, 3R)-fluorocitrate, which inhibits the citric acid cycle and is an irreversible inhibitor of citrate transport across mitochondrial membranes."
http://irserver.ucd.ie/bitstream/handle ... sequence=1

"On the basis of these experiments it is proposed that the target of the irreversible effect of fluorocitrate is the tricarboxylate carrier of mitochondria..."
https://www.researchgate.net/publicatio ... orocitrate

"The citrate-glutathione thioester formation is irreversibly and specifically inhibited by (-)erythrofluorocitrate (50% inhibition at 25 pmol of added fluorocitrate per mg of protein), which forms a trichloroacetic acid-stable adduct with the enzyme protein (at 50% inhibition, 0.8 pmol is bound to 1 mg of protein)... Kinetic evidence indicated that (-)erythrofluorocitrate, when preincubated with isolated mitochondria at concentrations of 20-50 pmol of fluorocitrate per mg of mitochondrial protein, irreversibly inhibited bidirectional citrate transport."
http://www.pnas.org/content/74/11/4942.full.pdf

"One experimentally well-documented consequence of macromolecular association of (-)-erythrofluorocitric acid with mitochondrial proteins is the irreversible inactivation of metabolism-connected citrate in and outflux in isolated mitochondria."
http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewc ... text=vpc10

"Preincubation was found to be necessary to observe inhibition, and this was shown to reflect the irreversible binding of fluorocitrate to mitochondrial proteins. Identification of a mitochondrial enzyme responsible for the formation of a citrate-glutathione thioester and the demonstration that this enzyme is irreversibly inhibited by fluorocitrate suggested that this is a molecular site of toxicity of fluorocitrate... These data strongly suggest that the acute toxic effects of fluorocitrate are related to inhibition of mitochondrial citrate transport."
Biochemistry of Halogenated Organic Compounds

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 11. Okt 2017, 12:24

WELCHER BESTANDTEIL DES FLUORACETAT-MOLEKÜLS IST FÜR DIE ENZYMHEMMUNG VERANTWORTLICH?

Nach bisherigen Erkenntnissen ist das Fluoratom für die Enzymhemmung verantwortlich, indem es irreversibel an das eisenhaltige aktive Zentrum der Aconitase bindet.

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"Fluorcitrat inhibiert spezifisch die Aconitase des Citratcyclus, die Citrat in cis- Aconitat umwandelt. Das Enzym enthält im aktiven Zentrum ein Fe2+-Ion, welches das F-Atom des Fluorcitrats irreversibel bindet... Die hohe Affinität des F-Atoms zum Fe2+-Atom der Aconitase sorgt für eine irreversible Bindung an das Enzym."
Palicourea marcgravii: "Giftcocktail" gegen Freßfeinde (DOI)
https://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q= ... jENDSr4N1D

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Biochemistry of Halogenated Organic Compounds
https://books.google.com/books?id=jhnTB ... kQ6AEIJzAA

"However, the following isomerization step is not possible, because fluorocitrate inhibits aconitase. The strongly electronegative fluorine atom interacts with the iron center of aconitase, making an isomerization impossible."

Mechanistic Toxicology: The Molecular Basis of How Chemicals Disrupt
https://books.google.com/books?id=lyFpI ... 0Q6AEIJzAA

„Tissues thioesterify it to fluoroacetyl-CoA; the fluoroacetyl group of the latter is transferred to oxaloacetate to form fluorocitrate which binds to aconitase by the chelation of its fluoride to Fe²⁺ at the active site of the enzyme to inhibit it."
Biochemistry
https://books.google.com/books?id=Gx0fZ ... IQ6AEILTAB
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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 11:44

GIBT ES EXPERIMENTELLE HINWEISE AUF EINE KONVERSION DER FLUORCHINOLONE ZU FLUORACETAT?

In experimentellen Studien wurden spezifische Wirkungen der Fluorchinolone auf den bakteriellen Citratzyklus beobachtet. Nach Angaben einer Autorengruppe übte das Fluorchinolon Norfloxacin im Unterschied zu nicht-fluorierten Antibiotika eine spezifische Wirkung auf das Enzym Aconitase aus. Die Autoren beobachteten, dass der bakterizide Effekt von Norfloxacin abgeschwächt werden konnte, indem sie die Aconitase vor der Norfloxacinexposition inaktivierten. Ähnlich gingen Autoren einer Studie vor, in welcher die hohe Toxizität von Fluorcitrat auf den bakteriellen Citratzyklus abgeschwächt werden sollte. Eine rechtzeitige Inaktivierung der Aconitase scheint demnach zu verhindern, dass Fluoracetat als Fluorcitrat an dieses Enzym binden und den Citratzyklus unterbrechen kann.
Zwei in vitro-Untersuchungen belegen, dass Ciprofloxacin im Unterschied zu nicht-fluorierten Antibiotika spezifisch den bakteriellen Citratzyklus beeinflusst. Ciprofloxacin verursachte ausgeprägte Stoffwechselstörungen, die sowohl mit einer signifikanten Herauf- als auch Herabregulierung von Genen des bakteriellen Citratzyklus assoziiert waren.

"We found that blocking the TCA cycle before the formation of the first reduced dinucleotide (isocitrate dehydrogenase and aconitase B) led to increased survival following norfloxacin treatment, which had the largest increase in NAD⁺/NADH ratio... It is important to note that aconitase A and aconitase B are the two main forms of aconitase in E. Coli: AcnB functions as the main catabolic enzyme in the TCA cycle..."
http://www.sciencedirect.com/science/ar ... 7407008999

"Fluorocitrate is a highly toxic compound when metabolized to 4-hydroxy-trans-aconitate by the TCA cycle enzyme aconitase, severely limiting the usable concentration range. In the present study, we overcame this limitation by genetically inactivating the aconitase gene in S. epidermidis strain 1457.“
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2583607/

"The most general response of S. aureus 8325 to ciprofloxacin [0.8 µg/ml] is a significant decrease in the transcript levels of genes corresponding to various facets of metabolism, including amino acid, protein, cofactor, nucleotide, fatty acid, and cell wall biosynthesis as well as energy metabolism and electron transport. However, genes involved in glycolysis/ glucogenesis, fermentation, and carbohydrate uptake were both induced and repressed by ciprofloxacin...
Interestingly, ciprofloxacin induced the expression of a number of genes that encode proteins in or related to the TCA cycle [which] has not been observed previously with an antibiotic...
In total, the data suggest that ciprofloxacin induces significant changes in carbohydrate uptake and metabolism, with an increased reliance on the TCA cycle for metabolism and/or energy production... A general down-regulation of metabolism was also observed for P. aeruginosa in response to ciprofloxacin and may represent a common response to this antibiotic."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1797410/

"Ciprofloxacin [1 µg/ml; S. aureus HG001] induced the largest number of enhanced metabolite abundances compared to the other antibiotic stresses (-> Erythromycin, Fosfomycin, Ampicillin, Vancomycin). Considering the central carbon metabolism, significantly enhanced levels of the TCC metabolites citrate, isocitrate, and 2-oxoglutarate were determined... Several TCC intermediates showed increased amounts, most probably due to low TCC activity. Although Cirz and coworkers found induced TCC gene expression under ciprofloxacin stress, in our study extracellular glucose was still present in large amounts (>5 mM) after 120 min of antibiotic treatment."
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4249544/

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 11:58

GENERIEREN FLUORHALTIGE MEDIKAMENTE GENUG FLUROACETAT, UM EINE VERGIFTUNG ZU VERURSACHEN?

Im Fall des Schilddrüsenhemmers 3-Fluortyrosin, dessen Toxizität auf einer Konversion zu Fluoracetat beruht, starben 50% aller exponierten Ratten nach einer Dosis von 12.5 mg/kg.
http://jpet.aspetjournals.org/content/73/2/176

Der Hersteller führte Selbstversuche durch: eine über mehrere Wochen eingenommene Tagesdosis von 1 mg wurde vertragen. Dasselbe gilt für eine über mehrere Tage eingenommene Tagesdosis von 6 mg. Eine einmalige Einzeldosis von 10 mg verursachte wohl keine "erkennbar schädigende Wirkung". Der Hersteller bilanzierte daraufhin:

"Wir raten bezüglich aller 6 mg übersteigenden Einzeldosen noch zur Vorsicht."
Allgemeine biologische Wirkungen einer kernfluorierten Aminosäure (DOI)

Schließlich empfahl der Hersteller bei mehrwöchiger Therapie eine maximale Tagesdosis von 1 mg. Mehr konnte laut Wirkstoffentwickler May "nicht gegeben werden".
Erfahrungen in der Behandlung von Hyperthyreose-und Basedow (DOI)

Der Fluorgehalt dieser Dosis beträgt 0.1 mg. Fluoracetat wirkt jedoch erst ab einer Dosis von 0.2 mg pro Kilogramm akut toxisch. Demnach konnte therapeutisch eingesetztes 3-Fluortyrosin keine schweren Nebenwirkungen verursachen. Der Hersteller kam zu einem ähnlichen Urteil:

"Das von uns erstmalig untersuchte 3-Fluortyrosin nimmt unter allen bisher bekannten Fluorverbindungen insofern eine Sonderstellung ein, als es bereits in einer Größenordnung thrapeutisch wirksam wird, die hinsichtlich des Gehalts an Fluor 0,1 mg pro Tag (für den Menschen) liegt. Bei dieser Dosierung ist natürlich eine allgemeine Wirkung als Zell- und Protoplasmagift unmöglich."
Die experimentellen Grundlagen der Behandlung des Morbus (DOI)

Allerdings kam es selbst bei dieser ausgesprochen niedrigen FA-Dosis nach vier bis zwölf Wochen zu Gewichtsabnahme und Blutzuckeranstieg.
PDF der Hyperthyreose mit Fluortyrosin (DOI)

Da beide Symptome mit Fluoracetat-spezifischen Wirkungen assoziiert sind, muss auch bei längerfristiger Exposition im Niedrigdosisbereich von einer Gewebeanreichung des Gifts ausgegangen werden.

Eine durchschnittliche Verabreichungsdauer von 8 Wochen x 1 mg 3-Fluortyrosin/Tag entspricht einer Gesamtdosis von 60 mg 3-FT = 6 mg F. Eine Tagesdosis Ciprofloxacin (2x500 mg) enthält 57 mg F; beinahe das Zehnfache der Gesamtdosis 3-Fluortyrosin nach 8-wöchiger Anwendung.

Beim Krebsmittel 5-FU und weiteren strukturanalogen Fluorpyrimidinen wie z. B. Capecitabin, Tegafur oder Carmofur kann es trotz partieller Fluoridfreisetzung und einer Verabreichung in unterschiedlichen Zeitabständen zu tödlichen oder chronischen Fluoracetatvergiftungen kommen, da
- der Wirkmechanismus der Fluorpyrimidine auf einer nicht-selektiven Tumorhemmung durch Konversion zu Fluoracetat beruht,
- eine Gewebeanreicherung von wiederholt verabreichtem 5-FU dokumentiert ist,
- die Dosisempfehlungen der Hersteller extrem hoch angesetzt wurden (die empfohlene 5-FU-Tageseinzeldosis beträgt durchschnittlich 500 mg/m² KOF (normiert 1.73 m²), was einer 5-FU-Gesamtdosis von 865 mg bei einem Fluorgehalt von 126 mg entspricht -> als unterer Schwellenwert für eine sicher tödliche Fluoracetat-Dosis werden 2 mg/kg angegeben).

"Heidelberger was studying the toxicity of the fluor atom in fluoroacetic acid when he found that the atom blocked an enzyme vital for cell metabolism. He had the idea of incorporating the fluorine atom in pyrimidines and asked chemists at Roche (R. Duschinsky and R. Schnitzer) to prepare some fluorinated pyrimidines for him. Thus, 5-fluorouracil, a potent antitumor agent was produced."
The Evolution of Drug Discovery

"Charles Heidelberger reasoned that an anti-metabolite resembling uracil would show some selectivity for inhibiting tumors over normal tissues. He hypothesized 'because acetic acid is vinegar and fluoroacetic acid is rat poison' a fluorine-substituted compound might be active... This rationale resulted in the anti-cancer drug 5-fluorouracil."
Molecular Therapies of Cancer

"The long duration of the toxic effects makes it understandable that repeated administration required a substantial reduction of the doses... [In mice] the toxicity of 5-FU was characterized by delayed deaths, hematopoietic depression, diarrhea, weight loss, and hemorrhages in the lungs and intestines."
Studies on Fluorinated Pyrimidines II

"Fatalities may be encountered occasionally even in patients in relatively good condition."
Drug: Fluorouracil - Adrucil® (5-FU) Oncology

"Rare but potentially catastrophic side effects of 5-FU include acute central neurotoxicity and cardiotoxicity, which occur in patients with no identifiable predisposing factors. In this study, 10 patients presented with serious central neurotoxicity, and 2 presented with acute, life-threatening cardiotoxicity. Potential mediators of these toxicities may be 5-FU catabolites such as fluoroacetate."
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... .30321/pdf

"Cardiotoxicity related to capecitabine includes serious but infrequently occurring adverse events. The most common symptom is angina-like chest pain, but a wide variety of effects and events may occur, including cardiac arrhythmias, hypertension, hypotension, heart failure, cardiac ischemia, myocardial infarction, cardiogenic shock or sudden death. The majority of events are observed during the first treatment cycle, which usually results in the discontinuation of treatment... The compound thought to be responsible for these effects is fluoroacetate. 5-Fluorouracil and capecitabine are largely degraded by dehydropyrimidine dehydrogenase and in several steps catabolised into alpha-fluoro-beta-alanine (FBAL). FBAL is further catabolised in fluoroacetate, which is known to be highly cardiotoxic and neurotoxic... In conclusion, our retrospective analysis of three phase 3 studies indicates that a significant number of patients experience cardiotoxicity upon the use of capecitabine..."
http://www.sciencedirect.com/science/ar ... 4917307347 (DOI)

NMR Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis
metabolism of capecitabine, an oral fluorouracil prodrug
Neuropathologic study on chronic neurotoxicity of 5-fluorouracil
The acute cerebellar syndrome in 5-fluorouracil chemotherapy
Irreversible cerebellar toxicity after infusional 5-flurouracil therapy
Systemic 5-fluorouracil treatment causes a syndrome of

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 12:01

SIND ALLE FLUORHALTIGEN ARZNEIMITTEL GLEICH GIFTIG?

Nein. Entscheidend ist die Dosis, der Fluorgehalt, die Position des Fluoratoms und die Metabolisierung des fluorierten Wirkstoffs. Generiert der fluorierte Wirkstoff einen fluorierten Antimetaboliten, der in einen essentiellen Stoffwechselweg eingreift, ist eine potenzierte Toxizität zu erwarten: zum einen konkurriert der fluorierte Antimetabolit mit dem natürlichen Metaboliten, den er imitiert, indem er eine hemmende Wirkung auf dessen Abbauwege ausübt und hierdurch einen Substratmangel verursacht (Beispiel: toxisches 5-Fluortryptophan reduziert essentielles Tryptophan), zum anderen kann dieser fluorierte Antimetabolit schließlich zu Fluoracetat konvertiert werden. Grundsätzlich gilt, dass monofluorierte Verbindungen mit geradzahliger Kohlenstoffkettte ein höheres Toxizitätsrisiko aufweisen, weil sie aufgrund der stabilen Monofluorkohlenstoffverbindung kaum anorganisches Fluorid freisetzen, nachfolgend über den mitochondrialen Fettsäureabbau (β-Oxidation) in C2-Einheiten gespalten werden und somit als Fluoracetat in den Citratzyklus eindringen können.

"It appears that a fluorinated compound must have a structure capable of partially, but not completely, mimicking a natural metabolite if it is to be highly active pharmacologically. The serious consequences of such imperfect mimicry will be discussed in Section III."
Monofluoroacetic Acid and Related Compounds

"The presence of a fluorine atom in any essential biological compound tends to cause symptoms characteristic of a deficiency of the unfluorinated compound. For example, 3-fluorotyrosine competes with tyrosine in thyroxine formation and consequently has potent antithyroid activity... Because of the remarkable spatial similarity of the fluorine and hydrogen atoms, a fluorinated hormone may enter the reactive centre specific for the non-fluorinated hormone, but, for reasons associated with the physical properties of the fluorine atom, cannot readily be dislodged; the enzyme is thus blocked, and symptoms develop similar to those produced by a simple deficiency of the unfluorinated hormone."
(Pattison, FLM, Toxic Aliphatic Fluorine Compounds. Amsterdam, S. 182.)

"Many monofluoro compounds are toxic in the body not because they hydrolyze but because the FCH2CO-group enters the Krebs cycle intact."
Pharmacology of Fluorides

"In the highly toxic compounds the fluorine atom is firmly bound, and the toxic action may in some way be connected with this."
some aspects of the chemistry and toxic action of organic compounds

"Während ungeradzahlige ω-Fluorfettsäuren das Fluoratom im letzten Schritt der β-Oxidation verlieren, und das freie Fluoridion die Zelle verläßt, werden die geradzahligen ω-Fluorfettsäuren zur toxischen 2-Fluoressigsäure abgebaut."
Nuklearmedizin / Nuclear Medicine

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 12:02

GIBT ES FAKTOREN, DIE DAS VERGIFTUNGSRISIKO ERHÖHEN?

Leider kann in diesem Fall nur auf Tierstudien verwiesen werden. Vergiftetes Weidevieh hatte ein erhöhtes Vergiftungsrisiko, wenn es parallel zur Fluoracetataufnahme viel Wasser trank. Fluoracetat ist in Wasser sehr gut löslich und wird auf diesem Wege schneller resorbiert. Womöglich korreliert dieser Aspekt auch mit der Giftung fluororganischer Arzneimittel.
Das Vergiftungsrisiko war zudem erhöht, wenn das Weidevieh nach der Fluoracetataufnahme körperlicher Anstrengung ausgesetzt war. Dies hängt vermutlich mit der erhöhten Stoffwechselaktivität zusammen. Es wird am Beispiel einiger Tierarten darauf hingewiesen, dass eine niedrige Stoffwechselaktivität mit einer geringeren Konversion von Fluoracetat zu Fluorcitrat und erhöhten Ausscheidungsraten verbunden ist.

"Livestock that consume lethal amounts of monofluoroacetate-containing plants often die suddenly after drinking water or exercising... Animals that have been consuming nonlethal amounts of monofluoroacetate-containing plants may die suddenly from exercise-induced exacerbation of the intoxication. In Brazil, livestock intoxicated by Palicourea or Arrabidaea species rarely recover, and many animals are found dead even without exercise. However, livestock intoxicated by monofluoroacetate-containing Amorimia species frequently recover if the animals do not exert themselves... Managing water intake may attenuate livestock losses. In southern Africa, small holders grazing livestock in communal areas water their animals late in the day to allow increased time for any toxin ingested during the day to be metabolized, thus reducing potentially fatal absorption when animals drink water (I. Zimmermann, Polytechnic of Namibia, personal communication). In South Africa it is recommended that animals that have been exposed to D. cymosum be kept from drinking water for 48 h to reduce mortality."
https://www.researchgate.net/publicatio ... _Livestock

"It has been demonstrated that a lower metabolic rate results in less fluoroacetate being converted to fluorocitrate thus allowing more time for excretion and detoxification."
https://jasbsci.biomedcentral.com/track ... entral.com

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 12:09

REICHERT SICH FLUORACETAT IM ORGANISMUS AN?

Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass sich subletale Fluoracetatmengen im Organismus anreichern. In Versuchen mit 3-Fluortyrosin und Fluoracetat wurde beobachtet, dass die exponierten Tiere erst nach tagelanger Verabreichung von 3-Fluortyrosin bzw. Fluoracetat mit schwersten Vergiftungszeichen reagierten. Auch nach tödlichen Vergiftungen und Verwesungsprozessen scheint das Gift aktiv zu sein: Kadaver vergifteter Tiere wiesen nach 75 Tagen immer noch toxische Fluoracetatmengen auf. Ältere Daten legen nahe, dass sich Fluorcitrat im Hart- und Weichgewebe anreichert, jedoch ist nach jüngeren Angaben eher im Gewebe angereichertes nicht metabolisiertes Fluoracetat mit persistierender Toxizität assoziiert als dessen Endprodukt Fluorcitrat.
Ein 59-jähriger Kaninchenjäger, der zehn Jahre lang vier Wochen pro Jahr Kaninchenköder mit Fluoracetat präpariert hatte, litt zu Expositionsbeginn unter Gicht und fünf Jahre darauf unter einer Prostatahypertrophie. Obwohl er während des Präparierens Vorsichtsmaßnahmen ergriff und nach eigenem Bekunden kein Fluoracetat aufnahm, mehrten sich im neunten Expositionsjahr Symptome wie Abgeschlagenheit, Erbrechen, Juckreiz, Atemstörungen, Muskelschwund, Herzinsuffizienz, Lebererkrankung, Schilddrüsenunterfunktion, extrapyramidale Störungen und Nierenversagen. Positive Harnproben und eine Nierenbiopsie deuteten auf eine Fluoracetatvergiftung hin.

"3-Fluortyrosin -> Die Versuchstiere waren durchweg Ratten... Die zuerst versuchte Menge von 30 mg/kg erwies sich bei 5 Tieren angewandt auf die Dauer als nicht tragbar. Nach 2 bis 3 Tagen traten nach der Fütterung Krämpfe auf. In 24 Stunden hatten sich die Tiere erholt, wurden aber immer schlapper und starben nach 9-17 Tagen. Die Substanz kumulierte offenbar..."
Über die Wirkung einiger organischer Fluoride bei chronischer(DOI)

"3-Fluortyrosin -> Die Dosierung betrug 2 - 20 mg/kg. Die hohen Dosen wurden nicht gut für längere Zeit vertragen. Offenbar ergab sich eine Kumulation, da bei Wiederholung am 2. Tage schon die in Aufregungszuständen bestehenden Vergiftungssymptome zustande kamen, selbst wenn sie am ersten Tage nicht vorhanden waren...10mg/kg: 6 Tiere. Die Tiere wurden meist kachektisch, starben nach 4 Wochen oder wurden vorher getötet..."
Über die Wirkung von Fluor in organischer Bindung auf(DOI)

"MFA is apparently not entirely excreted or detoxicated within 24 hours, and if doses below the convulsant threshold are given daily to dogs some cumulative effect is seen. Dog 28, wt. 5.9 kg., was given 0.025 mg/kg (¼ of the lethal dose) by mouth for five days. It was completely unaffected until after the fifth dose, when convulsions started and death ensued."
Einem weiteren Hund wurden 4 Tage lang 0.6 mg Fluoracetat/Tag verabreicht, welches er tolerierte. Auch eine Dosiserhöhung auf 1.0 mg Fluoracetat/Tag wurde zwei Tage lang toleriert. Das Tier starb am 7. Expositionstag, nachdem die Dosis auf 1.2 mg erhöht wurde (s. Tab. 2).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... 6-0029.pdf

"Once fluoroacetate has been absorbed or ingested it is converted to fluorocitrate in the body, which is the toxic form of the chemical, where it accumulates in the fetus and certain organs such as the heart, lungs, kidneys, liver, and testes."
http://jrtph.jcu.edu.au/vol/v02weaver.pdf

"Twigg asserts that fluoroacetate is known to cause a reduction in animal fertility and points out that the sub-lethal, chronic toxicity of this poison needs to be taken seriously."
http://jrtph.jcu.edu.au/vol/v02weaver.pdf

"Carcasses collected from the field were found to contain concentrations of 1080 high enough to pose a serious hazard to dogs, even up to 75 days after the poisoning operation."
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1 ... 97.9513280

"The compound itself is not destroyed in the process of killing; domestic animals eating poisoned rats frequently perish."
http://journals.sagepub.com/doi/abs/10. ... 5506400407

"...it is possible that our failure to demonstrate fluoroacetate in urine samples might indicate that small amounts of fluoroacetate produced metabolically are efficiently converted into tissue fluorocitrate and not excreted."
http://www.jbc.org/content/235/2/433.full.pdf

"Thus it becomes fluorocitric acid, which is a very potent poison, because minute amounts of it block the normal metabolism of citric acid. It sticks in the tissues."
New Scientist - 13. Febr. 1964

"We have now found that extracts of some fluorosed bones from cattle contain small amounts of fluorocitric acid, which have been identified by their capacity for inhibiting aconitate hydratase (aconitase), and by gas-liquid chromatography."

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... -0229b.pdf

"The acute and chronic toxicity of fluorocitrate appears to be much less than fluoroacetate, and leads to the hypothesis that the secondary toxicity hazard potential of Compound 1080 is probably due to the unmetabolized fluoroacetate remaining in tissue and not fluorocitrate."
http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewc ... text=vpc11

"Questions have been asked whether or not secondary intoxication, i.e. toxicity by ingestion of F-acetate poisoned animals, is due to F-acetate or (−)-erythrofluorocitric acid. Based on calculated metabolic rates of F-carboxylic acids, as discussed earlier, the most probable substance that may cause secondary poisoning is remaining unmetabolized F-acetate itself."
http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewc ... text=vpc10

"These results suggested that reports of secondary toxicity from sodium monofluoroacetate may be primarily due to consumption of the unmetabolized compound from the gut of prey species."
Primary and secondary toxicity of warfarin, sodium monofluoroacetate (DOI)

"For six months he had experienced increasing lassitude, vomiting, and pruritus. Inspection revealed rapid breathing and muscle wasting. More detailed physical examination revealed mild left ventricular failure and evidence of liver disease, hypothyroidism, extrapyramidal disease, and gout, as well as a distended bladder, caused by prostatic hypertrophy... Recovery was very slow. Neurological and thyroid findings cleared within 6 months. Renal function continued to improve for about 2 years, after which the patient remained well. Involvement of fluoroacetate was suspected because of the history of exposure, the finding of organic fluorine in the urine, and histological changes found in the kidney biopsies. There was no doubt of exposure; the patient had been employed for 10 years as an exterminator of rabbits, and for about 4 weeks each year he had applied sodium fluoroacetate to pieces of carrots that served as bait for the animals."

Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology

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Re: FAQ Fluoracetat

Beitragvon spacerat » 14. Okt 2017, 12:12

KÖNNEN FLUORACETAT-VERGIFTUNGEN NACH LÄNGEREN LATENZZEITEN AUFTRETEN?

Symptome einer Fluoracetat-Vergiftung können sowohl nach wenigen Stunden als auch nach längeren Latenzzeiten auftreten. Versuchstiere, die ein Fünftel der tödlichen Dosis erhielten, entwickelten offenbar erst nach 48 Stunden schwere Vergiftungserscheinungen. Bei einem Erwachsenen machten sich erste Symptome (allgemeine Schwäche und Parästhesie) trotz tödlicher Dosis erst 14 Tage nach der Exposition bemerkbar; vier Wochen später folgten Bewegungsstörungen, Muskelschwund und Standataxie. Auch wenn solche ausgeprägten Latenzzeiten in bisher verfügbaren Quellen die Ausnahme darstellen, sind sich Experten darin einig, dass die Symptome einer Fluoracetat-Vergiftung aufgrund des komplexen Giftungsprozesses schleichend einsetzen.

"The metabolic conversion of F-acetate to the toxic factor (−)-erythrofluorocitrate is clearly a slow process that can be modified by the preexistence of competing physiological metabolites and this explains the slow onset of toxic symptoms after ingestion of F-acetate."

http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewc ... text=vpc10

"The length of the latent period depends on the time required for: (1) hydrolysis of fluoroacetates to monofluoroacetic acid; (2) synthesis of an effective quantity of fluorocitrate; and (3) disturbance of intracellular processes that manifest themselves in clinical signs of the exposure."
https://www.researchgate.net/publicatio ... y_research

"Because there is a latent period before the animal develops symptoms, they consume larger amounts, giving a high kill rate. It is often said that another advantage of 1080 is that it is humane, but this is challenged by opponents to its use because it usually takes a significant time for animals to die and it is claimed that the death is painful."
Fluorides in the Environment: Effects on Plants and Animals

"Doses of the order of an LD20 may cause symptoms of poisoning and death of an occasional animal 48 hours or longer after administration."
Monofluoroacetic Acid and Related Compounds

"Two weeks after ingestion of 500 mg of /sodium monofluoroacetate/ an adult male developed paresthesias and weakness. Nerve conduction velocity studies, an electromyogram, and nerve biopsy suggested polyneuropathy, mainly of the axonal type. Four weeks later the patient exhibited marked motor weakness, muscle atrophy and tenderness, impaired position/vibratory sense, and inability to stand."

https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/ ... @DOCNO+743


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